Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnych dawek deksametazonu palmitynianu w ostrym i podostrym bólu półpaścowym

Półpasiec (HZ), powszechnie znany jako ospa wietrzna półpaścowa, to bolesna choroba wywołana reaktywacją wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Zwykle objawia się jednostronną, dermatomalną wysypką pęcherzykową, której towarzyszy silny ból opisywany jako piekący, kłujący i przypominający porażenie prądem. Globalna częstość występowania HZ wynosi od 2 do 5 na 1000 osobolat, z gwałtownym wzrostem do 5,77–9,85 na 1000 osobolat po 50. roku życia, co stanowi istotne obciążenie dla zdrowia publicznego.

Ból związany z HZ, określany jako ból związany z półpaścem (ZAP), przebiega przez odrębne fazy: fazę prodromalną (1–5 dni przed wysypką), fazę ostrą (≤30 dni od wystąpienia wysypki) i fazę podostrą (31–89 dni od wystąpienia wysypki). Najbardziej wyniszczającym powikłaniem jest neuralgia poopryszczkowa (PHN), definiowana jako ból utrzymujący się przez 90 dni lub dłużej od wystąpienia wysypki. PHN dotyka około 30% pacjentów z HZ i może utrzymywać się latami, znacząco obniżając jakość życia. Kluczowym elementem leczenia HZ jest wczesne i agresywne leczenie ostrego i podostrego ZAP w celu uzyskania ulgi w objawach i potencjalnego zapobieżenia przejściu w przewlekły stan bólu neuropatycznego charakterystyczny dla PHN.

Patofizjologia ZAP ewoluuje w czasie. Ostry ZAP ma głównie charakter nocyceptywny, napędzany zapaleniem wywołanym replikacją wirusa, krwotoczną martwicą zwojów korzeni grzbietowych i obrzękiem tkanek powodującym ucisk nerwów. W miarę postępu choroby dochodzi do obwodowej i ośrodkowej sensytyzacji, prowadzącej do bólu neuropatycznego. Obecne europejskie wytyczne zalecają rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego (np. famcyklowiru) w ciągu 72 godzin od wystąpienia wysypki w celu ograniczenia replikacji wirusa. Farmakologiczne leczenie bólu zazwyczaj obejmuje nieopioidowe leki przeciwbólowe (np. NLPZ, takie jak celekoksyb), opioidowe leki przeciwbólowe (np. tramadol) oraz leki wspomagające, takie jak gabapentyna lub pregabalina. Jednak te konwencjonalne terapie mają ograniczenia, w tym działania niepożądane (ze strony przewodu pokarmowego, neuropsychiatryczne, nerkowe, wątrobowe) i ograniczony wpływ na zapobieganie PHN.

Rola kortykosteroidów w leczeniu HZ pozostaje kontrowersyjna. Biorąc pod uwagę, że stan zapalny jest kluczowym czynnikiem napędzającym ostry ból i uszkodzenie nerwów, silne właściwości przeciwzapalne kortykosteroidów są teoretycznie korzystne. Metaanaliza dotycząca ogólnoustrojowych kortykosteroidów (np. prednizonu) wykazała ich skuteczność w łagodzeniu ostrego bólu, ale nie miała istotnego wpływu na zapobieganie PHN. Ponadto ogólnoustrojowe kortykosteroidy wiążą się z dobrze udokumentowanymi ryzykami, w tym hiperglikemią, nadciśnieniem, przyrostem masy ciała i problemami żołądkowo-jelitowymi. W konsekwencji obecne dowody nie wspierają rutynowego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ZAP ze względu na niepewny profil korzyści i ryzyka.

Dexamethasone Palmitate (DXP) jest lipofilowym prolekiem deksametazonu o unikalnych właściwościach farmakologicznych. Ma długi biologiczny okres półtrwania (36–72 godziny) i wysoką rozpuszczalność w lipidach. Pozwala to na preferencyjne wychwytywanie przez komórki fagocytujące i ukierunkowanie do miejsc zapalenia, co prowadzi do wyższych stężeń miejscowych i potencjalnie zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z tradycyjnymi kortykosteroidami. To ukierunkowane działanie może przełożyć się na zwiększoną skuteczność i bardziej korzystny profil bezpieczeństwa. Poprzednie badania badały stosowanie DXP w miejscowych blokadach nerwów w ZAP, wykazując obiecujące wyniki. Jednak procedury te są technicznie wymagające, wymagają prowadzenia pod kontrolą USG i niosą ryzyko uszkodzenia tkanek, co ogranicza ich szeroką stosowalność.

Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie istotnej luki w dowodach poprzez zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa ogólnoustrojowo podawanego DXP (domięśniowo i dożylnie) jako bardziej dostępnej alternatywy dla złożonych blokad nerwów. Ponadto bezpośrednio porówna podanie ogólnoustrojowe z technikami zlokalizowanymi (infiltracja punktów tkliwych, blokady przykręgowe i nerwu trójdzielnego) w różnych populacjach pacjentów (HZ nerwów rdzeniowych i trójdzielnego) oraz przy różnych dawkach. Nadrzędna hipoteza zakłada, że DXP, poprzez skuteczną kontrolę wczesnego stanu zapalnego za pomocą różnych dróg podania, zapewni lepszą ulgę w bólu i zmniejszy częstość występowania PHN w porównaniu z samą standardową terapią, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

1.2. Cel

Głównym celem tej serii badań jest ocena skuteczności różnych dróg podania i dawek Dexamethasone Palmitate (DXP) w połączeniu z terapią standardową w porównaniu z samą terapią standardową w zmniejszaniu natężenia bólu u pacjentów z ostrym i podostrym półpaścem.

Badanie składa się z czterech odrębnych, ale równoległych podbadan:

Badanie 1: Porównanie skuteczności ogólnoustrojowego podania DXP (domięśniowo vs. dożylnie) z grupą kontrolną otrzymującą terapię standardową.

Badanie 2: Porównanie skuteczności dwóch różnych dawek dożylnych DXP (4 mg vs. 8 mg) z grupą kontrolną.

Badanie 3: Porównanie skuteczności różnych technik wstrzyknięć (domięśniowo vs. infiltracja punktów tkliwych vs. iniekcja przykręgowa) dla HZ atakującego nerwy rdzeniowe (tułów).

Badanie 4: Porównanie skuteczności różnych technik wstrzyknięć (domięśniowo vs. infiltracja punktów tkliwych vs. blokada nerwu trójdzielnego) dla HZ atakującego nerw trójdzielny (twarz).

Cele drugorzędne obejmują:

Porównanie częstości występowania neuralgii poopryszczkowej (PHN) po 3 i 6 miesiącach od leczenia wśród grup interwencyjnych.

Ocena zużycia leków przeciwbólowych ratunkowych (celeksoksyb, tramadol) w czasie.

Ocena zużycia pregabaliny w czasie.

Ocena zadowolenia pacjentów z leczenia.

Ocena zmian w jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL).

Monitorowanie i porównanie profili bezpieczeństwa i tolerancji wszystkich strategii interwencyjnych.

1.3. Projekt badania

Ogólny projekt: Jest to prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte, kontrolowane badanie z zaślepioną oceną punktu końcowego (projekt PROBE). Badanie obejmuje cztery niezależne podbadania, każde o równoległym układzie grup.

Kluczowe cechy projektu:

Randomizacja: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do odpowiednich grup badawczych przy użyciu generowanej komputerowo sekwencji liczb losowych stworzonej za pomocą Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) w wersji 25.0. Randomizacja będzie warstwowana według ośrodka badawczego, aby zapewnić równowagę między grupami pod względem takich czynników jak czas trwania choroby, podstawowe natężenie bólu i zajęty dermatom. Współczynnik alokacji wynosi 1:1:1 we wszystkich czterech podbadaniach.

Zaślepienie (maskowanie): Jest to badanie otwarte dla lekarzy prowadzących i pacjentów ze względu na oczywiste różnice między wstrzyknięciami ogólnoustrojowymi a procedurami miejscowymi. Jednak w celu zminimalizowania błędu oceny, punkt końcowy jest zaślepiony. W szczególności lekarze odpowiedzialni za oceny po leczeniu podczas obserwacji, osoby oceniające wyniki i analitycy danych będą zaślepieni co do przydziałów do grup leczenia. Operatorzy wykonujący wstrzyknięcia nie są zaangażowani w żadne oceny kontrolne ani analizę danych.

Czas trwania: Interwencja jest pojedynczym podaniem (lub krótką serią dla niektórych technik miejscowych). Całkowity czas trwania badania dla każdego uczestnika wyniesie około 6 miesięcy, obejmując oceny kontrolne w Tygodniu 1, Tygodniu 2, Miesiącu 1, Miesiącu 3 i Miesiącu 6.

Struktury podbadan:

Badanie 1 (Porównanie dróg ogólnoustrojowych):

Grupa 1: Grupa kontrolna (n=59): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 2: Grupa IM (n=59): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncze wstrzyknięcie IM DXP 8 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 3: Grupa IV (n=59): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncza infuzja dożylna DXP 8 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Badanie 2 (Porównanie dawek dożylnych):

Grupa 1: Grupa kontrolna (n=44): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 2: Grupa 4mg (n=44): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncza infuzja dożylna DXP 4 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 3: Grupa 8mg (n=44): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncza infuzja dożylna DXP 8 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Badanie 3 (HZ nerwów rdzeniowych - Techniki wstrzyknięć):

Grupa 1: Grupa IM (n=43): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncze wstrzyknięcie IM DXP 8 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 2: Grupa TPI (n=43): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Infiltracja Punktów Tkliwych z DXP 8 mg + 1% Lidokaina + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 3: Grupa PI (n=43): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Blokada Przykręgowa z DXP 8 mg + 1% Lidokaina + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Badanie 4 (HZ nerwu trójdzielnego - Techniki wstrzyknięć):

Grupa 1: Grupa IM (n=40): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Pojedyncze wstrzyknięcie IM DXP 8 mg + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 2: Grupa TPI (n=40): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Infiltracja Punktów Tkliwych z DXP 8 mg + 1% Lidokaina + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

Grupa 3: Grupa TNI (n=40): Standardowa terapia przeciwwirusowa + Blokada Nerwu Trójdzielnego z DXP 8 mg + 1% Lidokaina + Pregabalina + Leki przeciwbólowe ratunkowe.

1.4. Uczestnicy (Populacja badana)

1.4.1. Kryteria kwalifikowalności

Kryteria włączenia (wspólne dla wszystkich badań):

Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie).

Kliniczne rozpoznanie ostrego lub podostrego półpaśca, z początkiem charakterystycznej wysypki w ciągu 90 dni przed rejestracją.

Obecność umiarkowanego do ciężkiego bólu, zdefiniowanego jako wynik ≥ 7 cm na 10-centymetrowej Wizualnej Skali Analogowej (VAS), gdzie 0 oznacza „brak bólu”, a 10 oznacza „nieznośny ból”.

Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Dodatkowo dla Badania 3: HZ musi atakować nerwy rdzeniowe (dermatomy szyjne, piersiowe lub lędźwiowe), a pacjent musi mieć liczbę punktów tkliwych > 4.

Dodatkowo dla Badania 4: HZ musi atakować nerw trójdzielny (gałęzie oczną, szczękową lub żuchwową), a pacjent musi mieć liczbę punktów tkliwych > 4.

Kryteria wykluczenia:

Zły ogólny stan zdrowia, który zdaniem badacza uniemożliwia bezpieczny udział w badaniu lub otrzymanie przypisanej interwencji.

Znana historia nadużywania substancji lub uzależnienia od narkotyków.

Niezdolność do przestrzegania protokołu badania, w tym wypełniania dzienników pacjenta i kwestionariuszy samooceny.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

Równoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych.

Obecność ciężkich, niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, takich jak nowotwory hematologiczne, aktywne nowotwory lub istotne zaburzenia autoimmunologiczne.

Dodatkowo dla Badań 3 i 4: Obecność miejscowej infekcji skóry w proponowanym miejscu nakłucia do wstrzyknięć/infiltratów.

1.4.2. Obliczenie wielkości próby

Obliczenia wielkości próby przeprowadzono dla każdego podbadania na podstawie danych wstępnych przy użyciu Analizy Wariancji (ANOVA) z mocą 90% (β=0,1) i dwustronnym poziomem alfa 5% (α=0,05). Obliczenia uwzględniły szacowany 10% wskaźnik wycofania.

Badanie 1: Na podstawie oczekiwanych wyników VAS w 1. miesiącu wynoszących 3,8 (Kontrola), 1,5 (IV) i 1,6 (IM), obliczona wielkość próby wyniosła 53 na grupę. Uwzględniając wycofania, docelowa rekrutacja to 59 pacjentów na grupę (Całkowite N=177).

Badanie 2: Na podstawie oczekiwanych wyników VAS wynoszących 4,2 (Kontrola), 1,7 (4mg IV) i 1,9 (8mg IV), obliczona wielkość próby wyniosła 39 na grupę. Uwzględniając wycofania, docelowa rekrutacja to 44 pacjentów na grupę (Całkowite N=132).

Badanie 3: Na podstawie oczekiwanych wyników VAS wynoszących 2,2 (TPI), 2,4 (IM) i 3,0 (PI), obliczona wielkość próby wyniosła 38 na grupę. Uwzględniając wycofania, docelowa rekrutacja to 43 pacjentów na grupę (Całkowite N=129).

Badanie 4: Na podstawie oczekiwanych wyników VAS wynoszących 2,2 (TPI), 2,1 (IM) i 3,4 (TNI), obliczona wielkość próby wyniosła 35 na grupę. Uwzględniając wycofania, docelowa rekrutacja to 40 pacjentów na grupę (Całkowite N=120).

Całkowita planowana rekrutacja we wszystkich czterech podbadaniach wynosi 558 pacjentów.

1.5. Interwencje

Wszyscy pacjenci, niezależnie od przydziału do grupy, otrzymają podstawę standardowej opieki:

Terapia przeciwwirusowa: Famcyklowir 500 mg, przyjmowany doustnie trzy razy dziennie przez 7 dni. Jest rozpoczynany jak najwcześniej, idealnie w ciągu 72 godzin od wystąpienia wysypki.

Standardowy schemat przeciwbólowy:

Pregabalina: Stała dawka 300 mg dziennie, podawana w podzielonych dawkach (150 mg co 12 godzin). Zostanie wdrożony wstępnie zdefiniowany protokół redukcji dawki: gdy pacjent zgłosi łagodny ból (VAS ≤ 3), zostanie podjęta próba zmniejszenia dawki pregabaliny. Jeśli VAS wzrośnie do >3, dawka zostanie przywrócona do ostatniego skutecznego poziomu.

Leki przeciwbólowe ratunkowe:

Celeksoksyb: 200 mg doustnie, w razie potrzeby, do maksymalnie dwóch razy dziennie.

Tramadol: 100 mg doustnie, w razie potrzeby, do maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Leki/zabiegi zabronione: Zabronione jest stosowanie jakichkolwiek innych doustnych leków przeciwbólowych. Pacjentom zalecono, aby nie poddawali się żadnym innym interwencyjnym terapiom na ich ZAP (np. blokadom nerwów, pulsacyjnej radiofrekwencji) podczas okresu obserwacji w badaniu.

Interwencje specyficzne dla badania:

Grupy kontrolne (Badania 1 i 2): Otrzymują tylko standardową opiekę opisaną powyżej.

Interwencje Dexamethasone Palmitate (DXP):

Podanie ogólnoustrojowe (Badania 1 i 2): Po rutynowym badaniu fizykalnym i monitorowaniu parametrów życiowych zostanie podana pojedyncza dawka DXP.

Wstrzyknięcie IM: Głębokie wstrzyknięcie domięśniowe.

Infuzja IV: Infuzja dożylna w standaryzowanym czasie.

Podanie miejscowe (Badania 3 i 4): Wykonywane przez przeszkolonych klinicystów.

Infiltracja Punktów Tkliwych (TPI): Infiltracja najbardziej bolesnych punktów w zajętym dermatomie roztworem zawierającym 8 mg DXP i 1% lidokainę.

Iniekcja Przykręgowa (PI) / Blokada Nerwu Trójdzielnego (TNI): Ukierunkowana procedura blokady nerwu wykonana roztworem zawierającym 8 mg DXP i 1% lidokainę.

Monitorowanie po interwencji: Po każdym wstrzyknięciu/infuzji pacjenci będą obserwowani przez 30 minut. Jeśli parametry życiowe pozostaną stabilne, zostaną wypisani.

1.6. Miary wyników

1.6.1. Główna miara wyniku:

Natężenie bólu: Zmiana od wartości wyjściowej w natężeniu bólu mierzona za pomocą Wizualnej Skali Analogowej (VAS, 0-10 cm) w punktach czasowych obserwacji: Tydzień 1, Tydzień 2, Miesiąc 1, Miesiąc 3 i Miesiąc 6.

1.6.2. Drugorzędne miary wyników:

Częstość występowania neuralgii poopryszczkowej (PHN): Zdefiniowana jako wynik VAS > 0 w 90 dni lub później od wystąpienia wysypki HZ. Oceniana w Miesiącu 3 i Miesiącu 6.

Zużycie leków przeciwbólowych ratunkowych: Procent pacjentów stosujących leki przeciwbólowe ratunkowe (celeksoksyb, tramadol) i średnie zużycie będą rejestrowane przy każdej kontroli (Tydzień 1, 2, Miesiąc 1, 3, 6).

Zużycie pregabaliny: Średnia dzienna dawka pregabaliny będzie obliczana i porównywana między grupami w każdym punkcie czasowym kontroli.

Zadowolenie pacjenta: Oceniane za pomocą 5-punktowej skali Likerta (1=Bardzo niezadowolony do 5=Bardzo zadowolony) przy każdej kontroli.

Jakość życia (QoL): Oceniana za pomocą kwestionariusza Światowej Organizacji Zdrowia Jakości Życia-BREF (WHOQOL-BREF) na początku i podczas każdej wizyty kontrolnej.

Bezpieczeństwo i tolerancja:

Częstość występowania i ciężkość zdarzeń niepożądanych (AE), szczególnie związanych z kortykosteroidami (np. hiperglikemia, przyrost masy ciała, nadciśnienie, obrzęk, objawy żołądkowo-jelitowe) i powikłań proceduralnych (np. infekcja miejsca nakłucia, krwiak, uszkodzenie nerwu, opóźnione gojenie się zmian).

Wszystkie AE będą monitorowane przez całe badanie, od momentu wyrażenia świadomej zgody do ostatniej wizyty kontrolnej.

1.7. Zbieranie i zarządzanie danymi

Dane wyjściowe: Dane demograficzne i kliniczne będą zbierane przy rejestracji, w tym wiek, płeć, BMI, czas trwania choroby, zajęty dermatom, choroby współistniejące, wyjściowe wyniki VAS i WHOQOL-BREF.

Dzienniki pacjenta: Pacjenci otrzymają dzienniki do codziennego rejestrowania maksymalnych wyników VAS bólu, szczegółów dotyczących wszystkich przyjmowanych leków przeciwbólowych (typ, dawka, czas) oraz wszelkich zdarzeń niepożądanych.

Wizyty kontrolne: Dane będą zbierane podczas regularnych wizyt ambulatoryjnych uzupełnionych o ustrukturyzowane kontrole telefoniczne w określonych punktach czasowych. Wyznaczony lekarz zajmujący się bólem w każdym ośrodku będzie odpowiedzialny za zbieranie i przegląd danych.

1.8. Plan analizy statystycznej

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS w wersji 25.0. Zastosowane zostaną zasady zarówno analizy Zamiaru Leczenia (ITT), jak i analizy Zgodnej z Protokołem (PP).

Statystyki opisowe: Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), jeśli mają rozkład normalny, lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), jeśli są skośne. Normalność będzie oceniana za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienne kategoryczne będą wyrażane jako częstości i procenty.

Porównania międzygrupowe:

Dla danych ciągłych o rozkładzie normalnym: Test t-Studenta dla prób niezależnych lub ANOVA.

Dla danych ciągłych skośnych: Test U Manna-Whitneya lub test Kruskala-Wallisa.

Dla danych kategorycznych: Test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera.

Analiza głównego wyniku: Aby uwzględnić powtarzane pomiary i potencjalne czynniki zakłócające, główna analiza dla wyników VAS w czasie wykorzysta Wielokrotną Analizę Kowariancji (ANCOVA), dostosowując do wyjściowych wyników VAS, czasu trwania choroby, poziomu dermatomu i innych istotnych kowariant.

Analiza wyników drugorzędnych:

Częstość występowania PHN (wynik binarny) będzie analizowana przy użyciu wielowymiarowej regresji logistycznej, z dostosowaniem do kowariant.

Inne wyniki drugorzędne (zużycie leków przeciwbólowych, QoL) będą analizowane przy użyciu odpowiednich testów parametrycznych lub nieparametrycznych, z użyciem ANCOVA dla wyników ciągłych z dostosowaniem do wartości wyjściowych.

Analiza bezpieczeństwa: Wszystkie analizy bezpieczeństwa będą przeprowadzone na populacji bezpieczeństwa. Częstość występowania AE będzie podsumowana według grup.