Эффективность и безопасность внутривенного лечения пальмитатом дексаметазона при острой и подострой боли при опоясывающем герпесе

Опоясывающий герпес (ОГ), широко известный как опоясывающий лишай, представляет собой болезненное состояние, вызванное реактивацией вируса ветряной оспы (Varicella-Zoster Virus, VZV). Обычно он проявляется в виде односторонней дерматомной везикулярной сыпи, сопровождающейся сильной болью, описываемой как жгучая, колющая и ощущения, похожие на удар током. Глобальная заболеваемость ОГ составляет от 2 до 5 случаев на 1000 человеко-лет, с резким увеличением до 5,77–9,85 случаев на 1000 человеко-лет после 50 лет, что представляет собой значительное бремя для общественного здравоохранения.

Боль, связанная с ОГ, называемая болью, ассоциированной с опоясывающим герпесом (ЗАП, ZAP), проходит через различные фазы: продромальная фаза (за 1–5 дней до появления сыпи), острая фаза (≤30 дней после появления сыпи) и подострая фаза (31–89 дней после появления сыпи). Наиболее инвалидизирующим осложнением является постгерпетическая невралгия (ПГН), определяемая как боль, сохраняющаяся в течение 90 или более дней после появления сыпи. ПГН поражает примерно 30% пациентов с ОГ и может сохраняться годами, существенно снижая качество жизни. Краеугольным камнем лечения ОГ является раннее и агрессивное лечение острой и подострой ЗАП для достижения симптоматического облегчения и потенциального предотвращения перехода в хроническое нейропатическое болевое состояние ПГН.

Патофизиология ЗАП развивается со временем. Острая ЗАП преимущественно ноцицептивна, обусловлена воспалением, вызванным репликацией вируса, геморрагическим некрозом спинномозговых ганглиев и тканевым отеком, вызывающим компрессию нерва. По мере прогрессирования заболевания происходит периферическая и центральная сенситизация, приводящая к нейропатической боли. Современные европейские рекомендации советуют начинать противовирусную терапию (например, фамцикловир) в течение 72 часов после появления сыпи, чтобы ограничить репликацию вируса. Фармакологическое лечение боли обычно включает неопиоидные анальгетики (например, НПВП, такие как целекоксиб), опиоидные анальгетики (например, трамадол) и вспомогательные анальгетики, такие как габапентин или прегабалин. Однако у этих традиционных методов лечения есть ограничения, включая побочные эффекты (желудочно-кишечные, нейропсихиатрические, почечные, печеночные) и ограниченное влияние на предотвращение ПГН.

Роль кортикостероидов в лечении ОГ остается спорной. Учитывая, что воспаление является ключевым фактором острой боли и повреждения нервов, мощные противовоспалительные свойства кортикостероидов теоретически полезны. Мета-анализ системных кортикостероидов (например, преднизолона) показал эффективность в облегчении острой боли, но не оказал значительного влияния на предотвращение ПГН. Кроме того, системные кортикостероиды связаны с хорошо известными рисками, включая гипергликемию, гипертонию, увеличение веса и проблемы с желудочно-кишечным трактом. Следовательно, текущие данные не поддерживают рутинное использование системных кортикостероидов для ЗАП из-за неопределенного соотношения риска и пользы.

Пальмитат дексаметазона (ДХП) представляет собой липофильный пролекарственный препарат дексаметазона с уникальными фармакологическими свойствами. Он обладает длительным биологическим периодом полувыведения (36–72 часа) и высокой липофильностью. Это позволяет ему преимущественно захватываться фагоцитирующими клетками и накапливаться в очагах воспаления, что приводит к более высоким локальным концентрациям и потенциально сниженному системному воздействию по сравнению с традиционными кортикостероидами. Такое целенаправленное действие может привести к повышению эффективности и более благоприятному профилю безопасности. Предыдущие исследования изучали использование ДХП для локальных нервных блокад при ЗАП, демонстрируя перспективность. Однако эти процедуры технически сложны, требуют ультразвукового контроля и несут риски повреждения тканей, что ограничивает их широкое применение.

Данное исследование направлено на устранение критического пробела в доказательствах путем изучения эффективности и безопасности системно вводимого ДХП (внутримышечно и внутривенно) как более доступной альтернативы сложным нервным блокадам. Кроме того, оно напрямую сравнит системное введение с локальными техниками (инфильтрация триггерных точек, паравертебральные и тригеминальные нервные блокады) среди различных групп пациентов (ОГ спинальных и тройничного нервов) и доз. Основная гипотеза заключается в том, что ДХП, эффективно контролируя раннее воспаление с помощью различных путей введения, обеспечит превосходящее облегчение боли и снизит частоту ПГН по сравнению со стандартной терапией в отдельности, с приемлемым профилем безопасности.

1.2. Цель

Основной целью этой серии исследований является оценка эффективности различных путей введения и доз пальмитата дексаметазона (ДХП) в комбинации со стандартной терапией по сравнению со стандартной терапией в отдельности в снижении интенсивности боли у пациентов с острым и подострым опоясывающим герпесом.

Исследование состоит из четырех отдельных, но параллельных под-исследований:

Исследование 1: Сравнить эффективность системного введения ДХП (внутримышечная инъекция против внутривенной инъекции) с контрольной группой, получающей стандартную терапию.

Исследование 2: Сравнить эффективность двух различных внутривенных доз ДХП (4 мг против 8 мг) с контрольной группой.

Исследование 3: Сравнить эффективность различных техник инъекций (внутримышечная против инфильтрации триггерных точек против паравертебральной инъекции) для ОГ, поражающего спинальные нервы (туловище).

Исследование 4: Сравнить эффективность различных техник инъекций (внутримышечная против инфильтрации триггерных точек против блокады тройничного нерва) для ОГ, поражающего тройничный нерв (лицо).

Вторичные цели включают:

Сравнить частоту постгерпетической невралгии (ПГН) через 3 и 6 месяцев после лечения среди групп вмешательства.

Оценить потребление дополнительных анальгетиков (целекоксиб, трамадол) с течением времени.

Оценить потребление прегабалина с течением времени.

Оценить удовлетворенность пациентов лечением.

Оценить изменения в качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ).

Мониторинг и сравнение профилей безопасности и переносимости всех стратегий вмешательства.

1.3. Дизайн исследования

Общий дизайн: Это проспективное, рандомизированное, многоцентровое, открытое, контролируемое исследование с ослепленной оценкой конечных точек (дизайн PROBE). Исследование состоит из четырех независимых под-исследований, каждое с параллельным групповым дизайном.

Ключевые особенности дизайна:

Рандомизация: Участники будут случайным образом распределены по соответствующим исследовательским группам с использованием компьютерной последовательности случайных чисел, созданной в программе Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) версии 25.0. Рандомизация будет стратифицирована по исследовательскому центру для обеспечения баланса между группами по таким факторам, как длительность заболевания, исходная интенсивность боли и пораженный дерматом. Соотношение распределения составляет 1:1:1 во всех четырех под-исследованиях.

Ослепление (Маскировка): Это открытое исследование для лечащих врачей и пациентов из-за очевидных различий между системными инъекциями и локальными процедурами. Однако для минимизации смещения оценки конечные точки ослеплены. В частности, врачи, ответственные за постлечебные оценки во время наблюдения, оценщики исходов и аналитики данных будут ослеплены в отношении назначения групп лечения. Операторы, выполняющие инъекции, не участвуют в каких-либо последующих оценках или анализе данных.

Длительность: Вмешательство представляет собой однократное введение (или короткую серию для некоторых локальных техник). Общая продолжительность исследования для каждого участника составит примерно 6 месяцев, включая оценки наблюдения на 1 неделе, 2 неделе, 1 месяце, 3 месяцах и 6 месяцах.

Структуры под-исследований:

Исследование 1 (Сравнение системных путей):

Группа 1: Контрольная группа (n=59): Стандартная противовирусная терапия + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 2: ВМ группа (n=59): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВМ инъекция ДХП 8 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 3: ВВ группа (n=59): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВВ инфузия ДХП 8 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Исследование 2 (Сравнение внутривенных доз):

Группа 1: Контрольная группа (n=44): Стандартная противовирусная терапия + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 2: 4 мг группа (n=44): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВВ инфузия ДХП 4 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 3: 8 мг группа (n=44): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВВ инфузия ДХП 8 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Исследование 3 (ОГ спинальных нервов - Техники инъекций):

Группа 1: ВМ группа (n=43): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВМ инъекция ДХП 8 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 2: ИТТ группа (n=43): Стандартная противовирусная терапия + Инфильтрация триггерных точек с ДХП 8 мг + 1% Лидокаин + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 3: ПИ группа (n=43): Стандартная противовирусная терапия + Паравертебральная нервная блокада с ДХП 8 мг + 1% Лидокаин + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Исследование 4 (ОГ тройничного нерва - Техники инъекций):

Группа 1: ВМ группа (n=40): Стандартная противовирусная терапия + Однократная ВМ инъекция ДХП 8 мг + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 2: ИТТ группа (n=40): Стандартная противовирусная терапия + Инфильтрация триггерных точек с ДХП 8 мг + 1% Лидокаин + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

Группа 3: БТН группа (n=40): Стандартная противовирусная терапия + Блокада тройничного нерва с ДХП 8 мг + 1% Лидокаин + Прегабалин + Дополнительные анальгетики.

1.4. Участники (Исследуемая популяция)

1.4.1. Критерии отбора

Критерии включения (общие для всех исследований):

Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно).

Клинический диагноз острого или подострого опоясывающего герпеса, с появлением характерной сыпи в течение 90 дней до включения.

Наличие умеренной или сильной боли, определяемой как оценка ≥ 7 см по 10-сантиметровой Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ), где 0 означает «нет боли», а 10 — «невыносимая боль».

Желание и способность предоставить письменное информированное согласие.

Дополнительно для Исследования 3: ОГ должен поражать спинальные нервы (шейные, грудные или поясничные дерматомы), и у пациента должно быть количество триггерных точек > 4.

Дополнительно для Исследования 4: ОГ должен поражать тройничный нерв (глазничную, верхнечелюстную или нижнечелюстную ветви), и у пациента должно быть количество триггерных точек > 4.

Критерии исключения:

Плохое общее состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию в исследовании или получению назначенного вмешательства.

Известный анамнез злоупотребления психоактивными веществами или наркотической зависимости.

Невозможность соблюдения протокола исследования, включая заполнение дневников пациентов и анкет самооценки.

Беременные или кормящие женщины.

Одновременный прием иммуносупрессивных препаратов.

Наличие тяжелых, неконтролируемых системных заболеваний, таких как гематологические злокачественные новообразования, активные онкологические заболевания или значительные аутоиммунные расстройства.

Дополнительно для Исследований 3 и 4: Наличие местной кожной инфекции в предполагаемом месте пункции для инъекций/инфильтраций.

1.4.2. Расчет размера выборки

Расчет размера выборки был выполнен для каждого под-исследования на основе предварительных данных с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) с мощностью 90% (β=0,1) и двусторонним уровнем значимости 5% (α=0,05). Расчеты учитывали предполагаемый уровень отсева 10%.

Исследование 1: На основе ожидаемых оценок ВАШ через 1 месяц: 3,8 (Контроль), 1,5 (ВВ) и 1,6 (ВМ), рассчитанный размер выборки составил 53 на группу. С учетом отсева целевой набор составляет 59 пациентов на группу (Общий N=177).

Исследование 2: На основе ожидаемых оценок ВАШ: 4,2 (Контроль), 1,7 (4 мг ВВ) и 1,9 (8 мг ВВ), рассчитанный размер выборки составил 39 на группу. С учетом отсева целевой набор составляет 44 пациента на группу (Общий N=132).

Исследование 3: На основе ожидаемых оценок ВАШ: 2,2 (ИТТ), 2,4 (ВМ) и 3,0 (ПИ), рассчитанный размер выборки составил 38 на группу. С учетом отсева целевой набор составляет 43 пациента на группу (Общий N=129).

Исследование 4: На основе ожидаемых оценок ВАШ: 2,2 (ИТТ), 2,1 (ВМ) и 3,4 (БТН), рассчитанный размер выборки составил 35 на группу. С учетом отсева целевой набор составляет 40 пациентов на группу (Общий N=120).

Общий планируемый набор по всем четырем под-исследованиям составляет 558 пациентов.

1.5. Вмешательства

Все пациенты, независимо от назначения группы, получат основу стандартной помощи:

Противовирусная терапия: Фамцикловир 500 мг, принимаемый перорально три раза в день в течение 7 дней. Это начинается как можно раньше, в идеале в течение 72 часов после появления сыпи.

Стандартный анальгетический режим:

Прегабалин: Фиксированная доза 300 мг ежедневно, вводимая в разделенных дозах (150 мг каждые 12 часов). Будет реализован предопределенный протокол снижения дозы: как только пациент сообщает о легкой боли (ВАШ ≤ 3), будет предпринята попытка снизить дозу прегабалина. Если ВАШ увеличится до >3, доза будет возвращена к последнему эффективному уровню.

Дополнительные анальгетики:

Целекоксиб: 200 мг перорально, по мере необходимости, до максимум двух раз в день.

Трамадол: 100 мг перорально, по мере необходимости, до максимальной суточной дозы 400 мг.

Запрещенные препараты/терапии: Использование любых других пероральных анальгетиков запрещено. Пациентам предписано не проходить никакие другие интервенционные терапии для их ЗАП (например, нервные блокады, импульсную радиочастоту) в течение периода наблюдения исследования.

Исследовательские вмешательства:

Контрольные группы (Исследования 1 и 2): Получают только стандартную помощь, описанную выше.

Вмешательства с пальмитатом дексаметазона (ДХП):

Системное введение (Исследования 1 и 2): После рутинного физического обследования и мониторинга жизненных показателей будет введена однократная доза ДХП.

ВМ инъекция: Глубокая внутримышечная инъекция.

ВВ инфузия: Внутривенная инфузия в течение стандартизированного периода.

Локальное введение (Исследования 3 и 4): Выполняется обученными клиницистами.

Инфильтрация триггерных точек (ИТТ): Инфильтрация наиболее болезненных точек в пораженном дерматоме раствором, содержащим 8 мг ДХП и 1% лидокаин.

Паравертебральная инъекция (ПИ) / Блокада тройничного нерва (БТН): Целенаправленная процедура нервной блокады, выполняемая с раствором, содержащим 8 мг ДХП и 1% лидокаин.

Пост-интервенционный мониторинг: После любой инъекции/инфузии пациенты будут находиться под наблюдением в течение 30 минут. Если жизненные показатели остаются стабильными, они будут выписаны.

1.6. Конечные точки

1.6.1. Первичная конечная точка:

Интенсивность боли: Изменение от исходного уровня интенсивности боли, измеренной по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ, 0–10 см) в моменты наблюдения: 1 неделя, 2 недели, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев.

1.6.2. Вторичные конечные точки:

Частота постгерпетической невралгии (ПГН): Определяется как оценка ВАШ > 0 через 90 дней или более после появления сыпи ОГ. Оценивается на 3 и 6 месяцах.

Потребление дополнительных анальгетиков: Процент пациентов, использующих дополнительные анальгетики (целекоксиб, трамадол), и среднее потребление будут регистрироваться на каждом визите наблюдения (1 неделя, 2 недели, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев).

Потребление прегабалина: Средняя суточная доза прегабалина будет рассчитана и сравнена между группами в каждый момент наблюдения.

Удовлетворенность пациентов: Оценивается с использованием 5-балльной шкалы Лайкерта (1=Очень неудовлетворен до 5=Очень удовлетворен) на каждом визите наблюдения.

Качество жизни (КЖ): Оценивается с использованием анкеты Всемирной организации здравоохранения по качеству жизни-BREF (WHOQOL-BREF) на исходном уровне и на каждом визите наблюдения.

Безопасность и переносимость:

Частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), особенно связанных с кортикостероидами (например, гипергликемия, увеличение веса, гипертония, отеки, желудочно-кишечные симптомы) и процедурных осложнений (например, инфекция в месте пункции, гематома, повреждение нерва, замедленное заживление поражений).

Все НЯ будут отслеживаться на протяжении всего исследования, с момента получения информированного согласия до последнего визита наблюдения.

1.7. Сбор и управление данными

Исходные данные: Демографические и клинические характеристики будут собраны при включении, включая возраст, пол, ИМТ, длительность заболевания, пораженный дерматом, сопутствующие заболевания, исходные оценки ВАШ и WHOQOL-BREF.

Дневники пациентов: Пациентам будут предоставлены дневники для записи ежедневных максимальных оценок боли по ВАШ, деталей всех принятых анальгетических препаратов (тип, доза, время) и любых нежелательных явлений.

Визиты наблюдения: Данные будут собираться во время регулярных амбулаторных визитов, дополненных структурированными телефонными контактами в указанные моменты времени. Назначенный врач по боли в каждом центре будет отвечать за сбор и проверку данных.

1.8. План статистического анализа

Статистический анализ будет выполнен с использованием SPSS версии 25.0. Будут применены принципы анализа как по намерению лечить (ITT), так и по протоколу (PP).

Описательная статистика: Непрерывные переменные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD), если распределение нормальное, или как медиана и межквартильный размах (IQR), если распределение асимметричное. Нормальность будет оцениваться с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Категориальные переменные будут выражены как частоты и проценты.

Сравнения между группами:

Для непрерывных, нормально распределенных данных: Независимый t-критерий или ANOVA.

Для непрерывных, асимметрично распределенных данных: U-критерий Манна-Уитни или критерий Краскела-Уоллиса.

Для категориальных данных: Критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера.

Анализ первичной конечной точки: Для учета повторных измерений и потенциальных смешивающих факторов, первичный анализ оценок ВАШ с течением времени будет использовать повторные измерения ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на исходные оценки ВАШ, длительность заболевания, дерматомный уровень и другие соответствующие ковариаты.

Анализ вторичных конечных точек:

Частота ПГН (бинарный исход) будет проанализирована с использованием многомерной логистической регрессии с поправкой на ковариаты.

Другие вторичные конечные точки (потребление анальгетиков, КЖ) будут проанализированы с использованием соответствующих параметрических или непараметрических тестов, с ANCOVA для непрерывных исходов с поправкой на исходные значения.

Анализ безопасности: Все анализы безопасности будут проводиться на популяции безопасности. Частота НЯ будет суммирована по группам.