Účinnost a bezpečnost intravenózních léčebných postupů s dexamethason palmitátem při akutní a subakutní bolesti pásového oparu

Herpes zoster (HZ), běžně známý jako pásový opar, je bolestivé onemocnění způsobené reaktivací viru varicella-zoster (VZV). Typicky se projevuje jako jednostranná, dermatomální vezikulární vyrážka doprovázená silnou bolestí popisovanou jako pálení, brnění a pocity podobné elektrickým šokům. Celosvětová incidence HZ se pohybuje od 2 do 5 na 1000 osobo-let, s prudkým nárůstem na 5,77–9,85 na 1000 osobo-let po 50. roce věku, což představuje významnou zátěž pro veřejné zdraví.

Bolest spojená s HZ, označovaná jako bolest asociovaná s pásovým oparem (ZAP), prochází různými fázemi: prodromální fáze (1–5 dní před vyrážkou), akutní fáze (≤30 dní po nástupu vyrážky) a subakutní fáze (31–89 dní po nástupu vyrážky). Nejvíce invalidizující komplikací je postherpetická neuralgie (PHN), definovaná jako bolest přetrvávající 90 dní nebo déle po nástupu vyrážky. PHN postihuje přibližně 30 % pacientů s HZ a může přetrvávat roky, což výrazně snižuje kvalitu života. Základem léčby HZ je včasná a agresivní léčba akutní a subakutní bolesti ZAP za účelem dosažení symptomatické úlevy a potenciálního zabránění přechodu do chronického neuropatického bolestivého stavu PHN.

Patofyziologie ZAP se v čase vyvíjí. Akutní ZAP je převážně nociceptivní, způsobená zánětem indukovaným replikací viru, hemoragickou nekrózou dorzálních kořenových ganglií a edémem tkání způsobujícím kompresi nervů. S postupem onemocnění dochází k periferní a centrální senzitizaci, což vede k neuropatické bolesti. Současné evropské směrnice doporučují zahájení antivirové terapie (např. famciklovir) do 72 hodin od nástupu vyrážky za účelem omezení replikace viru. Farmakologická léčba bolesti typicky zahrnuje neopioidní analgetika (např. NSAID jako celekoxib), opioidní analgetika (např. tramadol) a analgetické doplňky jako gabapentin nebo pregabalin. Tyto konvenční terapie však mají omezení, včetně vedlejších účinků (gastrointestinálních, neuropsychiatrických, renálních, jaterních) a omezeného dopadu na prevenci PHN.

Role kortikosteroidů v léčbě HZ zůstává kontroverzní. Vzhledem k tomu, že zánět je klíčovým faktorem akutní bolesti a poškození nervů, jsou silné protizánětlivé vlastnosti kortikosteroidů teoreticky prospěšné. Metaanalýza systémových kortikosteroidů (např. prednizon) prokázala účinnost v úlevě od akutní bolesti, ale žádný významný vliv na prevenci PHN. Navíc jsou systémové kortikosteroidy spojeny s dobře zdokumentovanými riziky, včetně hyperglykémie, hypertenze, přibývání na váze a gastrointestinálních problémů. V důsledku toho současné důkazy nepodporují rutinní použití systémových kortikosteroidů pro ZAP kvůli nejistému poměru rizika a prospěchu.

Dexamethason palmitát (DXP) je lipofilní profarmakum dexamethasonu s jedinečnými farmakologickými vlastnostmi. Má dlouhý biologický poločas (36–72 hodin) a vysokou rozpustnost v lipidech. To mu umožňuje být preferenčně přijímán fagocytárními buňkami a cílen do míst zánětu, což vede k vyšším lokálním koncentracím a potenciálně snížené systémové expozici ve srovnání s tradičními kortikosteroidy. Toto cílené působení může vést ke zvýšené účinnosti a příznivějšímu bezpečnostnímu profilu. Předchozí studie zkoumaly použití DXP v lokálních nervových blocích pro ZAP a prokázaly slibné výsledky. Tyto výkony jsou však technicky náročné, vyžadují ultrazvukové vedení a nesou riziko poranění tkání, což omezuje jejich širokou použitelnost.

Tato studie si klade za cíl řešit kritickou mezeru v důkazech tím, že zkoumá účinnost a bezpečnost systémově podávaného DXP (intramuskulárně a intravenózně) jako dostupnější alternativy ke složitým nervovým blokádám. Navíc přímo porovná systémové podání s lokalizovanými technikami (infiltrace citlivých bodů, paravertebrální a blokády trigeminálního nervu) v různých populacích pacientů (HZ spinálních a trigeminálních nervů) a dávkách. Hlavní hypotézou je, že DXP, díky účinné kontrole raného zánětu různými způsoby podání, poskytne lepší úlevu od bolesti a sníží incidenci PHN ve srovnání se samotnou standardní terapií, s přijatelným bezpečnostním profilem.

1.2. Cíl

Primárním cílem této série studií je vyhodnotit účinnost různých způsobů podání a dávek Dexamethasonu palmitátu (DXP) v kombinaci se standardní terapií oproti samotné standardní terapii při snižování intenzity bolesti u pacientů s akutním a subakutním Herpes zoster.

Studie se skládá ze čtyř odlišných, ale paralelních podstudí:

Studie 1: Porovnat účinnost systémového podání DXP (intramuskulární vs. intravenózní injekce) s kontrolní skupinou přijímající standardní terapii.

Studie 2: Porovnat účinnost dvou různých intravenózních dávek DXP (4 mg vs. 8 mg) s kontrolní skupinou.

Studie 3: Porovnat účinnost různých technik injekce (intramuskulární vs. infiltrace citlivých bodů vs. paravertebrální injekce) pro HZ postihující spinální nervy (trup).

Studie 4: Porovnat účinnost různých technik injekce (intramuskulární vs. infiltrace citlivých bodů vs. blokáda trigeminálního nervu) pro HZ postihující trigeminální nerv (obličej).

Sekundární cíle zahrnují:

Porovnat incidenci postherpetické neuralgie (PHN) 3 a 6 měsíců po léčbě mezi intervenčními skupinami.

Posoudit spotřebu záchranných analgetik (celekoxib, tramadol) v čase.

Vyhodnotit spotřebu pregabalinu v čase.

Posoudit spokojenost pacientů s léčbou.

Vyhodnotit změny v kvalitě života související se zdravím (HRQoL).

Sledovat a porovnat bezpečnostní a toleranční profily všech intervenčních strategií.

1.3. Design studie

Celkový design: Jedná se o prospektivní, randomizovanou, multicentrickou, otevřenou, kontrolovanou studii se zaslepeným hodnocením koncových bodů (PROBE design). Studie se skládá ze čtyř nezávislých podstudí, každá s paralelním skupinovým designem.

Klíčové designové prvky:

Randomizace: Účastníci budou náhodně přiděleni do příslušných studijních skupin pomocí počítačem generované sekvence náhodných čísel vytvořené v programu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) verze 25.0. Randomizace bude stratifikována podle studijního centra, aby byla zajištěna rovnováha mezi skupinami pro faktory jako doba trvání onemocnění, bazální intenzita bolesti a postižený dermatom. Poměr přidělení je 1:1:1 ve všech čtyřech podstudiích.

Zaslepení (maskování): Jedná se o otevřenou studii pro ošetřující lékaře a pacienty kvůli zřejmým rozdílům mezi systémovými injekcemi a lokálními výkony. Pro minimalizaci hodnotícího zkreslení je však koncový bod zaslepen. Konkrétně lékaři odpovědní za hodnocení po léčbě během sledování, hodnotitelé výsledků a analytici dat budou zaslepeni k přidělení do léčebných skupin. Operátoři provádějící injekce se nepodílejí na žádném sledovacím hodnocení ani analýze dat.

Doba trvání: Intervence je jednorázové podání (nebo krátká série pro některé lokální techniky). Celková doba trvání studie pro každého účastníka bude přibližně 6 měsíců, zahrnující sledovací hodnocení v týdnu 1, týdnu 2, měsíci 1, měsíci 3 a měsíci 6.

Struktury podstudí:

Studie 1 (Porovnání systémových cest):

Skupina 1: Kontrolní skupina (n=59): Standardní antivirová terapie + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 2: IM skupina (n=59): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IM injekce DXP 8 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 3: IV skupina (n=59): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IV infuze DXP 8 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Studie 2 (Porovnání intravenózních dávek):

Skupina 1: Kontrolní skupina (n=44): Standardní antivirová terapie + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 2: 4mg skupina (n=44): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IV infuze DXP 4 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 3: 8mg skupina (n=44): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IV infuze DXP 8 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Studie 3 (HZ spinálních nervů - Techniky injekce):

Skupina 1: IM skupina (n=43): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IM injekce DXP 8 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 2: TPI skupina (n=43): Standardní antivirová terapie + Infiltrace citlivých bodů s DXP 8 mg + 1% lidokain + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 3: PI skupina (n=43): Standardní antivirová terapie + Paravertebrální nervová blokáda s DXP 8 mg + 1% lidokain + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Studie 4 (HZ trigeminálního nervu - Techniky injekce):

Skupina 1: IM skupina (n=40): Standardní antivirová terapie + Jednorázová IM injekce DXP 8 mg + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 2: TPI skupina (n=40): Standardní antivirová terapie + Infiltrace citlivých bodů s DXP 8 mg + 1% lidokain + Pregabalin + Záchranná analgetika.

Skupina 3: TNI skupina (n=40): Standardní antivirová terapie + Blokáda trigeminálního nervu s DXP 8 mg + 1% lidokain + Pregabalin + Záchranná analgetika.

1.4. Účastníci (Studijní populace)

1.4.1. Kritéria způsobilosti

Inkluzní kritéria (společná pro všechny studie):

Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 75 let (včetně).

Klinická diagnóza akutního nebo subakutního Herpes zoster, s nástupem charakteristické vyrážky do 90 dnů před zařazením.

Přítomnost středně silné až silné bolesti, definované jako skóre ≥ 7 cm na 10 cm vizuální analogové škále (VAS), kde 0 představuje „žádnou bolest“ a 10 představuje „nesnesitelnou bolest“.

Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

Dodatečné pro Studii 3: HZ musí postihovat spinální nervy (cervikální, torakální nebo lumbální dermatomy) a pacient musí mít počet citlivých bodů > 4.

Dodatečné pro Studii 4: HZ musí postihovat trigeminální nerv (oftalmickou, maxilární nebo mandibulární větev) a pacient musí mít počet citlivých bodů > 4.

Exkluzní kritéria:

Špatný celkový zdravotní stav, který podle názoru vyšetřovatele vylučuje bezpečnou účast ve studii nebo přijetí přidělené intervence.

Známá anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti na narkotikách.

Neschopnost dodržet studijní protokol, včetně vyplňování pacientských deníků a dotazníků sebehodnocení.

Těhotné nebo kojící ženy.

Současné užívání imunosupresivních léků.

Přítomnost závažných, nekontrolovaných systémových onemocnění, jako jsou hematologické malignity, aktivní nádory nebo významné autoimunitní poruchy.

Dodatečné pro Studie 3 a 4: Přítomnost lokální kožní infekce v navrhovaném místě vpichu pro injekce/infiltrace.

1.4.2. Výpočet velikosti vzorku

Výpočty velikosti vzorku byly provedeny pro každou podstudii na základě předběžných dat pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) s výkonem 90 % (β=0,1) a oboustrannou hladinou významnosti 5 % (α=0,05). Výpočty zohledňovaly odhadovanou 10% míru vypadnutí.

Studie 1: Na základě očekávaných VAS skóre v měsíci 1 ve výši 3,8 (kontrola), 1,5 (IV) a 1,6 (IM) byla vypočtená velikost vzorku 53 na skupinu. Po započtení vypadnutí je cílový počet zařazených pacientů 59 na skupinu (celkem N=177).

Studie 2: Na základě očekávaných VAS skóre ve výši 4,2 (kontrola), 1,7 (4mg IV) a 1,9 (8mg IV) byla vypočtená velikost vzorku 39 na skupinu. Po započtení vypadnutí je cílový počet zařazených pacientů 44 na skupinu (celkem N=132).

Studie 3: Na základě očekávaných VAS skóre ve výši 2,2 (TPI), 2,4 (IM) a 3,0 (PI) byla vypočtená velikost vzorku 38 na skupinu. Po započtení vypadnutí je cílový počet zařazených pacientů 43 na skupinu (celkem N=129).

Studie 4: Na základě očekávaných VAS skóre ve výši 2,2 (TPI), 2,1 (IM) a 3,4 (TNI) byla vypočtená velikost vzorku 35 na skupinu. Po započtení vypadnutí je cílový počet zařazených pacientů 40 na skupinu (celkem N=120).

Celkový plánovaný počet zařazených pacientů ve všech čtyřech podstudiích je 558 pacientů.

1.5. Intervence

Všichni pacienti, bez ohledu na přidělení do skupiny, obdrží základ standardní péče:

Antivirová terapie: Famciklovir 500 mg, užívaný orálně třikrát denně po dobu 7 dnů. Toto je zahájeno co nejdříve, ideálně do 72 hodin od nástupu vyrážky.

Standardní analgetický režim:

Pregabalin: Pevná dávka 300 mg denně, podávaná v rozdělených dávkách (150 mg každých 12 hodin). Bude implementován předem definovaný protokol snížení dávky: jakmile pacient nahlásí mírnou bolest (VAS ≤ 3), bude proveden pokus o snížení dávky pregabalinu. Pokud VAS vzroste na >3, dávka bude vrácena na poslední účinnou úroveň.

Záchranná analgetika:

Celekoxib: 200 mg orálně, podle potřeby, maximálně dvakrát denně.

Tramadol: 100 mg orálně, podle potřeby, maximální denní dávka 400 mg.

Zakázané léky/terapie: Použití jakýchkoli jiných orálních analgetik je zakázáno. Pacientům je nařízeno, aby během sledovacího období studie nepodstupovali žádné další intervenční terapie pro jejich ZAP (např. nervové blokády, pulzní radiofrekvenci).

Studijně specifické intervence:

Kontrolní skupiny (Studie 1 & 2): Obdrží pouze výše popsanou standardní péči.

Intervence s Dexamethasonem palmitátem (DXP):

Systémové podání (Studie 1 & 2): Po rutinním fyzikálním vyšetření a monitorování vitálních funkcí bude podána jednorázová dávka DXP.

IM injekce: Hluboká intramuskulární injekce.

IV infuze: Intravenózní infuze po standardizovanou dobu.

Lokální podání (Studie 3 & 4): Provedeno vyškolenými kliniky.

Infiltrace citlivých bodů (TPI): Infiltrace nejbolestivějších bodů v postiženém dermatomu roztokem obsahujícím 8 mg DXP a 1% lidokain.

Paravertebrální injekce (PI) / Blokáda trigeminálního nervu (TNI): Cílený nervový blok provedený roztokem obsahujícím 8 mg DXP a 1% lidokain.

Monitorování po intervenci: Po jakékoli injekci/infuzi budou pacienti sledováni po dobu 30 minut. Pokud vitální funkce zůstanou stabilní, budou propuštěni.

1.6. Výsledné měření

1.6.1. Primární výsledné měření:

Intenzita bolesti: Změna od výchozí hodnoty v intenzitě bolesti měřené vizuální analogovou škálou (VAS, 0–10 cm) v sledovacích časových bodech: týden 1, týden 2, měsíc 1, měsíc 3 a měsíc 6.

1.6.2. Sekundární výsledná měření:

Incidence postherpetické neuralgie (PHN): Definována jako VAS skóre > 0 v 90 dnech nebo více po nástupu vyrážky HZ. Hodnoceno v měsíci 3 a měsíci 6.

Spotřeba záchranných analgetik: Procento pacientů užívajících záchranná analgetika (celekoxib, tramadol) a průměrná spotřeba budou zaznamenány při každém sledování (týden 1, 2, měsíc 1, 3, 6).

Spotřeba pregabalinu: Průměrná denní dávka pregabalinu bude vypočtena a porovnána mezi skupinami v každém sledovacím časovém bodě.

Spokojenost pacientů: Hodnocena pomocí 5bodové Likertovy škály (1=velmi nespokojen až 5=velmi spokojen) při každém sledování.

Kvalita života (QoL): Hodnocena pomocí dotazníku Světové zdravotnické organizace pro kvalitu života – BREF (WHOQOL-BREF) na začátku a při každé sledovací návštěvě.

Bezpečnost a snášenlivost:

Incidence a závažnost nežádoucích příhod (AE), zejména těch souvisejících s kortikosteroidy (např. hyperglykémie, přibývání na váze, hypertenze, edém, gastrointestinální příznaky) a procedurálních komplikací (např. infekce v místě vpichu, hematom, poranění nervu, opožděné hojení lézí).

Všechny AE budou monitorovány po celou dobu studie, od okamžiku informovaného souhlasu až do poslední sledovací návštěvy.

1.7. Sběr a správa dat

Výchozí data: Demografické a klinické charakteristiky budou shromážděny při zařazení, včetně věku, pohlaví, BMI, doby trvání onemocnění, postiženého dermatomu, základních onemocnění, výchozího VAS a skóre WHOQOL-BREF.

Pacientské deníky: Pacientům budou poskytnuty deníky pro zaznamenávání denních maximálních VAS skóre bolesti, podrobností o všech užitých analgetických lécích (typ, dávka, čas) a jakýchkoli nežádoucích příhod.

Sledovací návštěvy: Data budou shromažďována během pravidelných ambulantních návštěv doplněných strukturovanými telefonickými sledováními v určených časových bodech. Určený lékař pro léčbu bolesti v každém centru bude odpovědný za sběr a kontrolu dat.

1.8. Plán statistické analýzy

Statistické analýzy budou provedeny pomocí SPSS verze 25.0. Budou aplikovány principy analýzy záměru k léčbě (ITT) a analýzy podle protokolu (PP).

Deskriptivní statistika: Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr ± směrodatná odchylka (SD), pokud mají normální rozdělení, nebo medián a interkvartilové rozpětí (IQR), pokud jsou šikmé. Normalita bude hodnocena pomocí Kolmogorovova-Smirnovova testu. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako frekvence a procenta.

Meziskupinová porovnání:

Pro spojité, normálně rozdělené údaje: Nezávislý t-test nebo ANOVA.

Pro spojité, šikmé údaje: Mann-Whitneyův U test nebo Kruskal-Wallisův test.

Pro kategorická data: Chi-kvadrát test nebo Fisherova exaktní metoda.

Analýza primárního výsledku: Pro zohlednění opakovaných měření a potenciálních rušivých faktorů bude primární analýza VAS skóre v čase použita opakovaná analýza kovariance (ANCOVA), upravená pro výchozí VAS skóre, dobu trvání onemocnění, dermatomální úroveň a další relevantní kovariáty.

Analýza sekundárních výsledků:

Incidence PHN (binární výsledek) bude analyzována pomocí multivariační logistické regrese, upravené pro kovariáty.

Ostatní sekundární výsledky (spotřeba analgetik, QoL) budou analyzovány pomocí vhodných parametrických nebo neparametrických testů, přičemž pro spojité výsledky upravené pro výchozí hodnoty bude použita ANCOVA.

Analýza bezpečnosti: Všechny analýzy bezpečnosti budou provedeny na bezpečnostní populaci. Incidence AE bude shrnuta podle skupin.