Effectiviteit en Veiligheid van Intraveneuze Dexamethasonpalmitaatbehandelingen bij Acute en Subacute Herpes Zoster Pijn

Herpes zoster (HZ), algemeen bekend als gordelroos, is een pijnlijke aandoening veroorzaakt door de reactivering van het varicella-zoster-virus (VZV). Het presenteert zich typisch als een unilaterale, dermatoom vesiculair exantheem, gepaard gaand met hevige pijnomschrijvingen zoals brandende, prikkelende en elektroshockachtige sensaties. De wereldwijde incidentie van HZ varieert van 2 tot 5 per 1000 persoonsjaren, met een sterke stijging tot 5,77-9,85 per 1000 persoonsjaren na de leeftijd van 50 jaar, wat een aanzienlijke last voor de volksgezondheid vertegenwoordigt.

De pijn geassocieerd met HZ, genaamd Zoster-geassocieerde Pijn (ZAP), doorloopt verschillende fasen: de prodromale fase (1-5 dagen voor het exantheem), de acute fase (≤30 dagen na het begin van het exantheem) en de subacute fase (31-89 dagen na het begin van het exantheem). De meest invaliderende complicatie is Postherpetische Neuralgie (PHN), gedefinieerd als pijn die 90 dagen of langer na het begin van het exantheem aanhoudt. PHN treft ongeveer 30% van de HZ-patiënten en kan jaren aanhouden, waardoor de kwaliteit van leven ernstig vermindert. Een hoeksteen van HZ-behandeling is de vroege en agressieve behandeling van acute en subacute ZAP om symptomatische verlichting te bereiken en mogelijk de overgang naar de chronische neuropathische pijnstatus van PHN te voorkomen.

De pathofysiologie van ZAP evolueert in de tijd. Acute ZAP is voornamelijk nociceptief, gedreven door ontsteking geïnduceerd door virale replicatie, hemorragische necrose van de dorsale wortelganglia en weefseloedeem dat zenuwcompressie veroorzaakt. Naarmate de ziekte vordert, treden perifere en centrale sensibilisatie op, leidend tot neuropathische pijn. Huidige Europese richtlijnen adviseren om antivirale therapie (bijv. famciclovir) te starten binnen 72 uur na het begin van het exantheem om virale replicatie te beperken. Farmacologische pijnbehandeling omvat typisch niet-opioïde analgetica (bijv. NSAID's zoals celecoxib), opioïde analgetica (bijv. tramadol) en analgetische adjuvanten zoals gabapentine of pregabaline. Deze conventionele therapieën hebben echter beperkingen, waaronder bijwerkingen (gastro-intestinaal, neuropsychiatrisch, renaal, hepatisch) en een beperkte impact op het voorkomen van PHN.

De rol van corticosteroïden in HZ-behandeling blijft controversieel. Gezien ontsteking een belangrijke drijver is van acute pijn en neurale schade, zijn de krachtige ontstekingsremmende eigenschappen van corticosteroïden theoretisch gunstig. Een meta-analyse van systemische corticosteroïden (bijv. prednison) toonde effectiviteit in het verlichten van acute pijn maar geen significant effect op PHN-preventie. Bovendien zijn systemische corticosteroïden geassocieerd met goed gedocumenteerde risico's, waaronder hyperglykemie, hypertensie, gewichtstoename en gastro-intestinale problemen. Bijgevolg ondersteunt het huidige bewijs het routinematige gebruik van systemische corticosteroïden voor ZAP niet vanwege een onzeker risico-batenprofiel.

Dexamethason Palmitaat (DXP) is een lipofiel pro-drug van dexamethason met unieke farmacologische eigenschappen. Het heeft een lange biologische halfwaardetijd (36-72 uur) en hoge lipideoplosbaarheid. Dit stelt het in staat om bij voorkeur te worden opgenomen door fagocyterende cellen en gericht te worden naar ontstekingsplaatsen, wat leidt tot hogere lokale concentraties en mogelijk verminderde systemische blootstelling in vergelijking met traditionele corticosteroïden. Deze gerichte werking kan vertaald worden naar verbeterde effectiviteit en een gunstiger veiligheidsprofiel. Eerdere studies hebben het gebruik van DXP in lokale zenuwblokkades voor ZAP onderzocht, wat veelbelovend bleek. Deze procedures zijn echter technisch veeleisend, vereisen echogeleiding en brengen risico's op weefselletsel met zich mee, wat hun brede toepasbaarheid beperkt.

Deze studie heeft tot doel een kritische bewijskloof aan te pakken door de effectiviteit en veiligheid van systemisch toegediende DXP (intramusculair en intraveneus) te onderzoeken als een meer toegankelijk alternatief voor complexe zenuwblokkades. Bovendien zal het systemische toediening direct vergelijken met gelokaliseerde technieken (tender point infiltratie, paravertebrale en trigeminuszenuwblokkades) over verschillende patiëntpopulaties (spinale en trigeminuszenuw HZ) en doseringen. De overkoepelende hypothese is dat DXP, door effectief vroege ontsteking te controleren via verschillende toedieningsroutes, superieure pijnverlichting zal bieden en de incidentie van PHN zal verminderen in vergelijking met alleen standaardtherapie, met een acceptabel veiligheidsprofiel.

1.2. Doelstelling

De primaire doelstelling van deze reeks studies is om de effectiviteit van verschillende toedieningsroutes en doseringen van Dexamethason Palmitaat (DXP), in combinatie met standaardtherapie, versus alleen standaardtherapie, te evalueren in het verminderen van pijnintensiteit bij patiënten met acute en subacute Herpes Zoster.

De studie bestaat uit vier afzonderlijke maar parallelle sub-studies:

Studie 1: Het vergelijken van de effectiviteit van systemische DXP-toediening (intramusculair versus intraveneuze injectie) tegen een controlegroep die standaardtherapie ontvangt.

Studie 2: Het vergelijken van de effectiviteit van twee verschillende intraveneuze doseringen DXP (4 mg versus 8 mg) tegen een controlegroep.

Studie 3: Het vergelijken van de effectiviteit van verschillende injectietechnieken (intramusculair versus Tender Point Infiltratie versus Paravertebrale Injectie) voor HZ die spinale zenuwen (romp) aantast.

Studie 4: Het vergelijken van de effectiviteit van verschillende injectietechnieken (intramusculair versus Tender Point Infiltratie versus Trigeminuszenuwblokkade) voor HZ die de trigeminuszenuw (gezicht) aantast.

Secundaire doelstellingen omvatten:

Het vergelijken van de incidentie van Postherpetische Neuralgie (PHN) op 3 en 6 maanden na behandeling tussen de interventiegroepen.

Het beoordelen van het gebruik van rescue analgetica (celecoxib, tramadol) over tijd.

Het evalueren van het gebruik van pregabaline over tijd.

Het beoordelen van patiënttevredenheid met de behandeling.

Het evalueren van veranderingen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL).

Het monitoren en vergelijken van de veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen van alle interventiestrategieën.

1.3. Studieontwerp

Algemeen Ontwerp: Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, multicenter, open-label, gecontroleerde trial met een geblindeerde eindpuntbeoordeling (PROBE-ontwerp). De proef omvat vier onafhankelijke sub-studies, elk met een parallelgroepontwerp.

Belangrijke Ontwerpkenmerken:

Randomisatie: Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan hun respectieve studiegroepen met behulp van een computergenererde willekeurige nummerreeks gemaakt met Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versie 25.0. Randomisatie wordt gestratificeerd per studiecentrum om balans tussen groepen te waarborgen voor factoren zoals ziektteduur, baseline pijnintensiteit en aangedaan dermatoom. De toewijzingsverhouding is 1:1:1 in alle vier sub-studies.

Blinding (Maskering): Dit is een open-label studie voor de behandelende artsen en patiënten vanwege de duidelijke verschillen tussen systemische injecties en lokale procedures. Om beoordelingsbias te minimaliseren, is het eindpunt echter geblindeerd. Specifiek zullen de artsen verantwoordelijk voor post-behandelingsevaluaties tijdens follow-up, de uitkomstbeoordelaars en de data-analisten geblindeerd zijn voor de behandelingstoewijzingen. De operators die de injecties uitvoeren, zijn niet betrokken bij follow-upbeoordelingen of data-analyse.

Duur: De interventie is een enkele toediening (of een korte reeks voor sommige lokale technieken). De totale studieduur voor elke deelnemer zal ongeveer 6 maanden zijn, met follow-upbeoordelingen op Week 1, Week 2, Maand 1, Maand 3 en Maand 6.

Sub-Studie Structuren:

Studie 1 (Systemische Route Vergelijking):

Groep 1: Controlegroep (n=59): Standaard antivirale therapie + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 2: IM Groep (n=59): Standaard antivirale therapie + Enkele IM injectie van DXP 8 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 3: IV Groep (n=59): Standaard antivirale therapie + Enkele IV infusie van DXP 8 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Studie 2 (Intraveneuze Dosis Vergelijking):

Groep 1: Controlegroep (n=44): Standaard antivirale therapie + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 2: 4mg Groep (n=44): Standaard antivirale therapie + Enkele IV infusie van DXP 4 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 3: 8mg Groep (n=44): Standaard antivirale therapie + Enkele IV infusie van DXP 8 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Studie 3 (Spinale Zenuw HZ - Injectietechnieken):

Groep 1: IM Groep (n=43): Standaard antivirale therapie + Enkele IM injectie van DXP 8 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 2: TPI Groep (n=43): Standaard antivirale therapie + Tender Point Infiltratie met DXP 8 mg + 1% Lidocaïne + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 3: PI Groep (n=43): Standaard antivirale therapie + Paravertebrale Zenuwblokkade met DXP 8 mg + 1% Lidocaïne + Pregabaline + Rescue analgetica.

Studie 4 (Trigeminuszenuw HZ - Injectietechnieken):

Groep 1: IM Groep (n=40): Standaard antivirale therapie + Enkele IM injectie van DXP 8 mg + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 2: TPI Groep (n=40): Standaard antivirale therapie + Tender Point Infiltratie met DXP 8 mg + 1% Lidocaïne + Pregabaline + Rescue analgetica.

Groep 3: TNI Groep (n=40): Standaard antivirale therapie + Trigeminuszenuwblokkade met DXP 8 mg + 1% Lidocaïne + Pregabaline + Rescue analgetica.

1.4. Deelnemers (Studiepopulatie)

1.4.1. Inclusiecriteria

Inclusiecriteria (Gemeenschappelijk voor Alle Studies):

Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot 75 jaar (inclusief).

Klinische diagnose van acute of subacute Herpes Zoster, met het begin van het karakteristieke exantheem binnen 90 dagen voor inschrijving.

Aanwezigheid van matige tot ernstige pijn, gedefinieerd als een score van ≥ 7 cm op een 10 cm Visueel Analoge Schaal (VAS), waarbij 0 "geen pijn" vertegenwoordigt en 10 "ondraaglijke pijn".

Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

Aanvullend voor Studie 3: HZ moet de spinale zenuwen (cervicale, thoracale of lumbale dermatomen) aantasten en de patiënt moet een tender point telling > 4 hebben.

Aanvullend voor Studie 4: HZ moet de trigeminuszenuw (oftalmische, maxillaire of mandibulaire takken) aantasten en de patiënt moet een tender point telling > 4 hebben.

Exclusiecriteria:

Slechte algemene medische conditie die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname aan de studie of ontvangst van de toegewezen interventie uitsluit.

Bekende geschiedenis van middelenmisbruik of narcotische afhankelijkheid.

Onvermogen om zich aan het studieprotocol te houden, inclusief het invullen van patiëntendagboeken en zelfevaluatievragenlijsten.

Zwangere of zogende vrouwen.

Gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva.

Aanwezigheid van ernstige, ongecontroleerde systemische ziekten, zoals hematologische maligniteiten, actieve kankers of significante auto-immuunziekten.

Aanvullend voor Studies 3 en 4: Aanwezigheid van een lokale huidinfectie op de voorgestelde punctieplaats voor injecties/infiltraties.

1.4.2. Steekproefgrootteberekening

Steekproefgrootteberekeningen werden uitgevoerd voor elke sub-studie op basis van voorlopige gegevens met behulp van Variantieanalyse (ANOVA) met een power van 90% (β=0,1) en een tweezijdig alfaniveau van 5% (α=0,05). De berekeningen hielden rekening met een geschatte uitval van 10%.

Studie 1: Gebaseerd op verwachte VAS-scores op 1 maand van 3,8 (Controle), 1,5 (IV) en 1,6 (IM), was de berekende steekproefgrootte 53 per groep. Geïndexeerd voor uitval, is de doelinschrijving 59 patiënten per groep (Totaal N=177).

Studie 2: Gebaseerd op verwachte VAS-scores van 4,2 (Controle), 1,7 (4mg IV) en 1,9 (8mg IV), was de berekende steekproefgrootte 39 per groep. Geïndexeerd voor uitval, is de doelinschrijving 44 patiënten per groep (Totaal N=132).

Studie 3: Gebaseerd op verwachte VAS-scores van 2,2 (TPI), 2,4 (IM) en 3,0 (PI), was de berekende steekproefgrootte 38 per groep. Geïndexeerd voor uitval, is de doelinschrijving 43 patiënten per groep (Totaal N=129).

Studie 4: Gebaseerd op verwachte VAS-scores van 2,2 (TPI), 2,1 (IM) en 3,4 (TNI), was de berekende steekproefgrootte 35 per groep. Geïndexeerd voor uitval, is de doelinschrijving 40 patiënten per groep (Totaal N=120).

De totale geplande inschrijving over alle vier sub-studies is 558 patiënten.

1.5. Interventies

Alle patiënten, ongeacht groepstoewijzing, ontvangen een basis van standaardzorg:

Antivirale Therapie: Famciclovir 500 mg, driemaal daags oraal ingenomen voor een kuur van 7 dagen. Dit wordt zo vroeg mogelijk gestart, idealiter binnen 72 uur na het begin van het exantheem.

Standaard Analgetisch Regime:

Pregabaline: Een vaste dosis van 300 mg dagelijks, toegediend in verdeelde doses (150 mg elke 12 uur). Een vooraf gedefinieerd dosisreductieprotocol zal worden geïmplementeerd: zodra een patiënt milde pijn (VAS ≤ 3) rapporteert, zal een poging worden gedaan om de pregabalinedosis te verminderen. Als de VAS stijgt tot >3, zal de dosis worden teruggebracht naar het laatst effectieve niveau.

Rescue Analgetica:

Celecoxib: 200 mg oraal, zo nodig, tot een maximum van twee keer per dag.

Tramadol: 100 mg oraal, zo nodig, tot een maximale dagelijkse dosis van 400 mg.

Verboden Medicijnen/Therapieën: Het gebruik van andere orale analgetica is verboden. Patiënten wordt geïnstrueerd om geen andere interventionele therapieën voor hun ZAP te ondergaan (bijv. zenuwblokkades, gepulseerde radiofrequentie) tijdens de studiefollow-upperiode.

Studie-specifieke Interventies:

Controlegroepen (Studies 1 & 2): Ontvangen alleen de bovenstaande standaardzorg.

Dexamethason Palmitaat (DXP) Interventies:

Systemische Toediening (Studies 1 & 2): Na routine lichamelijk onderzoek en monitoring van vitale functies, wordt een enkele dosis DXP toegediend.

IM Injectie: Diepe intramusculaire injectie.

IV Infusie: Intraveneuze infusie over een gestandaardiseerde periode.

Lokale Toediening (Studies 3 & 4): Uitgevoerd door getrainde clinici.

Tender Point Infiltratie (TPI): Infiltratie van de meest pijnlijke punten in het aangedane dermatoom met een oplossing bevatten 8 mg DXP en 1% lidocaïne.

Paravertebrale Injectie (PI) / Trigeminuszenuwblokkade (TNI): Een gerichte zenuwblokkadeprocedure uitgevoerd met een oplossing bevatten 8 mg DXP en 1% lidocaïne.

Post-interventie Monitoring: Na elke injectie/infusie worden patiënten 30 minuten geobserveerd. Als vitale functies stabiel blijven, worden ze ontslagen.

1.6. Uitkomstmaten

1.6.1. Primaire Uitkomstmaat:

Pijnintensiteit: Verandering vanaf baseline in pijnintensiteit gemeten met de Visueel Analoge Schaal (VAS, 0-10 cm) op follow-up tijdstippen: Week 1, Week 2, Maand 1, Maand 3 en Maand 6.

1.6.2. Secundaire Uitkomstmaten:

Incidentie van Postherpetische Neuralgie (PHN): Gedefinieerd als een VAS-score > 0 op 90 dagen of meer na het begin van het HZ-exantheem. Beoordeeld op Maand 3 en Maand 6.

Rescue Analgetica Gebruik: Het percentage patiënten dat rescue analgetica (celecoxib, tramadol) gebruikt en het gemiddelde gebruik worden geregistreerd bij elke follow-up (Week 1, 2, Maand 1, 3, 6).

Pregabaline Gebruik: De gemiddelde dagelijkse dosis pregabaline wordt berekend en vergeleken tussen groepen op elk follow-up tijdstip.

Patiënttevredenheid: Beoordeeld met een 5-punts Likertschaal (1=Zeer Ontevreden tot 5=Zeer Tevreden) bij elke follow-up.

Kwaliteit van Leven (QoL): Geëvalueerd met de World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF) vragenlijst bij baseline en elk follow-up bezoek.

Veiligheid en Verdraagbaarheid:

Incidentie en ernst van Bijwerkingen (AEs), met name die gerelateerd aan corticosteroïden (bijv. hyperglykemie, gewichtstoename, hypertensie, oedeem, gastro-intestinale symptomen) en procedurele complicaties (bijv. punctieplaatsinfectie, hematoom, zenuwletsel, vertraagde laesiegenezing). Alle AEs worden gedurende de studie gemonitord, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot het laatste follow-up bezoek.

1.7. Dataverzameling en -beheer

Baseline Gegevens: Demografische en klinische kenmerken worden verzameld bij inschrijving, inclusief leeftijd, geslacht, BMI, ziektteduur, aangedaan dermatoom, onderliggende ziekten, baseline VAS en WHOQOL-BREF scores.

Patiëntendagboeken: Patiënten krijgen dagboeken om dagelijkse maximale pijn VAS-scores, details van alle ingenomen analgetica (type, dosis, tijd) en eventuele bijwerkingen te registreren.

Follow-up Bezoeken: Gegevens worden verzameld tijdens reguliere polikliniekbezoeken aangevuld met gestructureerde telefonische follow-ups op de gespecificeerde tijdstippen. Een aangewezen pijnarts in elk centrum is verantwoordelijk voor dataverzameling en -review.

1.8. Statistische Analyseplan

Statistische analyses worden uitgevoerd met SPSS versie 25.0. De principes van zowel Intention-to-Treat (ITT) als Per-Protocol (PP) analyses worden toegepast.

Beschrijvende Statistiek: Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) indien normaal verdeeld, of mediaan en interkwartielbereik (IQR) indien scheef. Normaliteit wordt beoordeeld met de Kolmogorov-Smirnov-test. Categorische variabelen worden uitgedrukt als frequenties en percentages.

Intergroep Vergelijkingen:

Voor continue, normaal verdeelde data: Onafhankelijke t-test of ANOVA.

Voor continue, scheve data: Mann-Whitney U-test of Kruskal-Wallis-test.

Voor categorische data: Chi-kwadraattoets of Fisher's exacte test.

Primaire Uitkomstanalyse: Om rekening te houden met herhaalde metingen en potentiële confounders, gebruikt de primaire analyse voor VAS-scores over tijd een Repeated-Measures Analysis of Covariance (ANCOVA), gecorrigeerd voor baseline VAS-scores, ziektteduur, dermatoomniveau en andere relevante covariaten.

Secundaire Uitkomstanalyse:

PHN-incidentie (binaire uitkomst) wordt geanalyseerd met multivariate logistische regressie, gecorrigeerd voor covariaten.

Andere secundaire uitkomsten (analgetica gebruik, QoL) worden geanalyseerd met geschikte parametrische of non-parametrische tests, met ANCOVA gebruikt voor continue uitkomsten gecorrigeerd voor baseline waarden.

Veiligheidsanalyse: Alle veiligheidsanalyses worden uitgevoerd op de Veiligheids Populatie. De incidentie van AEs wordt samengevat per groep.