Effekt og sikkerhet av intravenøs behandling med deksametasonpalmitat ved akutt og subakutt smerte ved herpes zoster

Herpes zoster (HZ), også kjent som helvetesild, er en smertefull tilstand forårsaket av reaktivering av varicella-zoster-viruset (VZV). Den opptrer vanligvis som et ensidig, dermatomalt vesikulært utslett ledsaget av alvorlige smertebeskrivelser som brennende, stikkende og elektriske støt-lignende følelser. Den globale forekomsten av HZ varierer fra 2 til 5 per 1000 person-år, med en kraftig økning til 5,77–9,85 per 1000 person-år etter 50-årsalderen, noe som representerer en betydelig folkehelsebyrde.

Smerten forbundet med HZ, kalt Zoster-Associated Pain (ZAP), utvikler seg gjennom distinkte faser: prodromalfasen (1–5 dager før utslett), akuttfasen (≤30 dager etter utslettets start) og subakuttfasen (31–89 dager etter utslettets start). Den mest belastende komplikasjonen er Postherpetisk Nevralgi (PHN), definert som smerte som vedvarer i 90 dager eller mer etter utslettets start. PHN rammer omtrent 30 % av HZ-pasienter og kan vedvare i flere år, med alvorlig reduksjon i livskvaliteten. Et hjørnestein i HZ-behandlingen er tidlig og aggressiv behandling av akutt og subakutt ZAP for å oppnå symptomatisk lindring og potensielt forhindre overgang til den kroniske nevropatiske smertefasen av PHN.

Patofysiologien til ZAP utvikler seg over tid. Akutt ZAP er hovedsakelig nociceptiv, drevet av virusreplikasjon-indusert betennelse, hemoragisk nekrose av dorsale rotganglioner og vevsødem som forårsaker nervekompresjon. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, oppstår perifer og sentral sensitisering, noe som fører til nevropatisk smerte. Gjeldende europeiske retningslinjer anbefaler å starte antiviral terapi (f.eks. famciclovir) innen 72 timer etter utslettets start for å begrense virusreplikasjon. Farmakologisk smertebehandling inkluderer vanligvis ikke-opioide analgetika (f.eks. NSAID-er som celecoxib), opioide analgetika (f.eks. tramadol) og analgesiske adjuvanter som gabapentin eller pregabalin. Imidlertid har disse konvensjonelle terapiene begrensninger, inkludert bivirkninger (gastrointestinale, nevropsykiatriske, nyre-, lever-) og begrenset effekt på å forebygge PHN.

Rollene til kortikosteroider i HZ-behandlingen forblir kontroversiell. Siden betennelse er en nøkkeldriver for akutt smerte og nerveskade, er kortikosteroiders potente antiinflammatoriske egenskaper teoretisk sett fordelaktige. En meta-analyse av systemiske kortikosteroider (f.eks. prednisolon) viste effekt i å lindre akutt smerte, men ingen signifikant effekt på PHN-forebygging. Videre er systemiske kortikosteroider forbundet med veldokumenterte risikoer, inkludert hyperglykemi, hypertensjon, vektøkning og gastrointestinale problemer. Følgelig støtter dagens bevis ikke rutinemessig bruk av systemiske kortikosteroider for ZAP på grunn av en usikker risiko-fordel-profil.

Dexamethasone Palmitate (DXP) er et lipofilt prodrug av dexamethasone med unike farmakologiske egenskaper. Det har en lang biologisk halveringstid (36–72 timer) og høy lipidoppløselighet. Dette gjør at det foretrekkende opptas av fagocytterende celler og rettes mot betennelsessteder, noe som fører til høyere lokale konsentrasjoner og potensielt redusert systemisk eksponering sammenlignet med tradisjonelle kortikosteroider. Denne målrettede virkningen kan føre til forbedret effekt og et mer gunstig sikkerhetsprofil. Tidligere studier har utforsket bruken av DXP i lokale nerveblokkader for ZAP, med lovende resultater. Imidlertid er disse prosedyrene tekniske krevende, krever ultralydveiledning og bærer risiko for vevsskade, noe som begrenser deres utbredte anvendelse.

Denne studien har som mål å adressere et kritisk bevisgap ved å undersøke effektiviteten og sikkerheten til systemisk administrert DXP (intramuskulært og intravenøst) som et mer tilgjengelig alternativ til komplekse nerveblokkader. Videre vil den direkte sammenligne systemisk administrasjon med lokaliserte teknikker (ømt punktinfiltrasjon, paravertebral og trigeminus nerveblokkader) på tvers av forskjellige pasientpopulasjoner (spinal og trigeminus nerve HZ) og doser. Den overordnede hypotesen er at DXP, ved effektivt å kontrollere tidlig betennelse gjennom ulike administrasjonsruter, vil gi overlegen smertelettelse og redusere forekomsten av PHN sammenlignet med standardterapi alene, med et akseptabelt sikkerhetsprofil.

1.2. Mål

Det primære målet med denne serien av studier er å evaluere effektiviteten av forskjellige administrasjonsruter og doser av Dexamethasone Palmitate (DXP), i kombinasjon med standardterapi, versus standardterapi alene, i å redusere smerteintensiteten hos pasienter med akutt og subakutt Herpes Zoster.

Studien består av fire distinkte men parallelle delstudier:

Studie 1: Å sammenligne effektiviteten av systemisk DXP-administrasjon (intramuskulært vs. intravenøst injeksjon) mot en kontrollgruppe som mottar standardterapi.

Studie 2: Å sammenligne effektiviteten av to forskjellige intravenøse doser av DXP (4 mg vs. 8 mg) mot en kontrollgruppe.

Studie 3: Å sammenligne effektiviteten av forskjellige injeksjonsteknikker (intramuskulært vs. ømt punktinfiltrasjon vs. paravertebral injeksjon) for HZ som rammer spinalnerver (kropp).

Studie 4: Å sammenligne effektiviteten av forskjellige injeksjonsteknikker (intramuskulært vs. ømt punktinfiltrasjon vs. trigeminus nerveblokkade) for HZ som rammer trigeminusnerven (ansikt).

Sekundære mål inkluderer:

Å sammenligne forekomsten av Postherpetisk Nevralgi (PHN) ved 3 og 6 måneder etter behandling blant intervensjonsgruppene.

Å vurdere forbruket av reserveanalgetika (celecoxib, tramadol) over tid.

Å evaluere forbruket av pregabalin over tid.

Å vurdere pasienttilfredshet med behandlingen.

Å evaluere endringer i helserelatert livskvalitet (HRQoL).

Å overvåke og sammenligne sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene for alle intervensjonsstrategier.

1.3. Studiedesign

Overordnet design: Dette er en prospektiv, randomisert, multicentrisk, åpen, kontrollert studie med blindet endepunktvurdering (PROBE-design). Studien omfatter fire uavhengige delstudier, hver med et parallelgruppe-design.

Viktige designfunksjoner:

Randomisering: Deltakere vil bli tilfeldig tildelt sine respektive studiegrupper ved hjelp av en datagenerert tilfeldig tallsekvens opprettet med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versjon 25.0. Randomiseringen vil bli stratifisert etter studieklinikk for å sikre balanse på tvers av grupper for faktorer som sykdomsvarighet, baseline smerteintensitet og berørt dermatom. Allokeringsforholdet er 1:1:1 i alle fire delstudier.

Blinding (maskering): Dette er en åpen studie for behandlende leger og pasienter på grunn av de åpenbare forskjellene mellom systemiske injeksjoner og lokale prosedyrer. Imidlertid, for å minimere vurderingsbias, er endepunktet blindet. Spesifikt vil legene ansvarlige for etterbehandlingsvurderinger under oppfølging, resultatvurdererne og dataanalytikerne være blindet for behandlingsgruppetildelingene. Operatørene som utfører injeksjonene er ikke involvert i noen oppfølgingsvurderinger eller dataanalyse.

Varighet: Intervensjonen er en enkelt administrasjon (eller en kort serie for noen lokale teknikker). Den totale studievariheten for hver deltaker vil være omtrent 6 måneder, med oppfølgingsvurderinger ved uke 1, uke 2, måned 1, måned 3 og måned 6.

Delstudie-strukturer:

Studie 1 (Systemisk rute-sammenligning):

Gruppe 1: Kontrollgruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 2: IM-gruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injeksjon av DXP 8 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 3: IV-gruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusjon av DXP 8 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Studie 2 (Intravenøs dose-sammenligning):

Gruppe 1: Kontrollgruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 2: 4mg-gruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusjon av DXP 4 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 3: 8mg-gruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusjon av DXP 8 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Studie 3 (Spinal nerve HZ - Injeksjonsteknikker):

Gruppe 1: IM-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injeksjon av DXP 8 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 2: TPI-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Ømt punktinfiltrasjon med DXP 8 mg + 1 % Lidokain + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 3: PI-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Paravertebral nerveblokkade med DXP 8 mg + 1 % Lidokain + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Studie 4 (Trigeminus nerve HZ - Injeksjonsteknikker):

Gruppe 1: IM-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injeksjon av DXP 8 mg + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 2: TPI-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Ømt punktinfiltrasjon med DXP 8 mg + 1 % Lidokain + Pregabalin + Reserveanalgetika.

Gruppe 3: TNI-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Trigeminus nerveblokkade med DXP 8 mg + 1 % Lidokain + Pregabalin + Reserveanalgetika.

1.4. Deltakere (Studiepopulasjon)

1.4.1. Inklusjonskriterier

Inklusjonskriterier (felles for alle studier):

Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 til 75 år (inklusive).

Klinisk diagnose av akutt eller subakutt Herpes Zoster, med start på det karakteristiske utslettet innen 90 dager før inkludering.

Tilstedeværelse av moderat til alvorlig smerte, definert som en score ≥ 7 cm på en 10 cm Visuell Analog Skala (VAS), hvor 0 representerer "ingen smerte" og 10 representerer "uutholdelig smerte."

Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.

Tillegg for studie 3: HZ må ramme spinalnervene (cervikale, thorakale eller lumbale dermatomer) og pasienten må ha et ømt punkt-tall > 4.

Tillegg for studie 4: HZ må ramme trigeminusnerven (oftalmiske, maksillære eller mandibulære grener) og pasienten må ha et ømt punkt-tall > 4.

Eksklusjonskriterier:

Dårlig generell medisinsk tilstand som, etter forskerens vurdering, utelukker sikker deltakelse i studien eller mottak av tildelt intervensjon.

Kjent historie med substansmisbruk eller narkotikaavhengighet.

Manglende evne til å følge studiegodkjenningen, inkludert fullføring av pasientdagerbøker og selv-evalueringsspørreskjemaer.

Gravide eller ammende kvinner.

Samtidig bruk av immunsuppressive medisiner.

Tilstedeværelse av alvorlige, ukontrollerte systemiske sykdommer, som hematologiske maligniteter, aktive kreftformer eller betydelige autoimmunlidelser.

Tillegg for studie 3 og 4: Tilstedeværelse av en lokal hudinfeksjon på det foreslåtte punkteringsstedet for injeksjoner/infiltrasjoner.

1.4.2. Størrelsesberegning for utvalget

Størrelsesberegninger for utvalget ble utført for hver delstudie basert på foreløpige data ved hjelp av variansanalyse (ANOVA) med en styrke på 90 % (β=0,1) og et tosidig alfaniivå på 5 % (α=0,05). Beregningene tok hensyn til en estimert 10 % frafallsrate.

Studie 1: Basert på forventede VAS-scorer ved 1 måned på 3,8 (Kontroll), 1,5 (IV) og 1,6 (IM), var den beregnede utvalgsstørrelsen 53 per gruppe. Etter oppjustering for frafall er målet for inkludering 59 pasienter per gruppe (Total N=177).

Studie 2: Basert på forventede VAS-scorer på 4,2 (Kontroll), 1,7 (4mg IV) og 1,9 (8mg IV), var den beregnede utvalgsstørrelsen 39 per gruppe. Etter oppjustering for frafall er målet for inkludering 44 pasienter per gruppe (Total N=132).

Studie 3: Basert på forventede VAS-scorer på 2,2 (TPI), 2,4 (IM) og 3,0 (PI), var den beregnede utvalgsstørrelsen 38 per gruppe. Etter oppjustering for frafall er målet for inkludering 43 pasienter per gruppe (Total N=129).

Studie 4: Basert på forventede VAS-scorer på 2,2 (TPI), 2,1 (IM) og 3,4 (TNI), var den beregnede utvalgsstørrelsen 35 per gruppe. Etter oppjustering for frafall er målet for inkludering 40 pasienter per gruppe (Total N=120).

Den totale planlagte inkluderingen på tvers av alle fire delstudier er 558 pasienter.

1.5. Intervensjoner

Alle pasienter, uavhengig av gruppetildeling, vil motta et grunnlag av standardbehandling:

Antiviral terapi: Famciclovir 500 mg, tatt oralt tre ganger daglig i en 7-dagers kurs. Dette startes så tidlig som mulig, helst innen 72 timer etter utslettets start.

Standard analgesisk regime:

Pregabalin: En fast dose på 300 mg daglig, administrert i delte doser (150 mg hver 12. time). En forhåndsdefinert dose-reduksjonsprotokoll vil bli implementert: når en pasient rapporterer mild smerte (VAS ≤ 3), vil et forsøk på å redusere pregabalin-dosen bli gjort. Hvis VAS øker til >3, vil dosen returneres til sist effektive nivå.

Reserveanalgetika:

Celecoxib: 200 mg oralt, etter behov, opp til maksimum to ganger per dag.

Tramadol: 100 mg oralt, etter behov, opp til en maksimal daglig dose på 400 mg.

Forbudte medisiner/terapier: Bruken av andre orale analgetika er forbudt. Pasienter instrueres om ikke å gjennomgå andre intervensjonelle terapier for sin ZAP (f.eks. nerveblokkader, pulsert radiofrekvens) under studieoppfølgingsperioden.

Studiespesifikke intervensjoner:

Kontrollgrupper (Studie 1 & 2): Mottar kun standardbehandlingen beskrevet ovenfor.

Dexamethasone Palmitate (DXP)-intervensjoner:

Systemisk administrasjon (Studie 1 & 2): Etter rutinemessig fysisk undersøkelse og overvåkning av vitale tegn, vil en enkelt dose DXP bli administrert.

IM-injeksjon: Dyp intramuskulær injeksjon.

IV-infusjon: Intravenøs infusjon over en standardisert periode.

Lokal administrasjon (Studie 3 & 4): Utført av trente klinikere.

Ømt punktinfiltrasjon (TPI): Infiltrasjon av de mest smertefulle punktene i det berørte dermatomet med en løsning som inneholder 8 mg DXP og 1 % lidokain.

Paravertebral injeksjon (PI) / Trigeminus nerveblokkade (TNI): En målrettet nerveblokkadeprosedyre utført med en løsning som inneholder 8 mg DXP og 1 % lidokain.

Post-intervensjonsovervåkning: Etter enhver injeksjon/infusjon vil pasienter observeres i 30 minutter. Hvis vitale tegn forblir stabile, vil de bli utskrevet.

1.6. Utfallsmål

1.6.1. Primært utfallsmål:

Smerteintensitet: Endring fra baseline i smerteintensitet målt ved Visuell Analog Skala (VAS, 0–10 cm) ved oppfølgingspunkter: uke 1, uke 2, måned 1, måned 3 og måned 6.

1.6.2. Sekundære utfallsmål:

Forekomst av Postherpetisk Nevralgi (PHN): Definert som en VAS-score > 0 ved 90 dager eller mer etter starten av HZ-utslettet. Vurdert ved måned 3 og måned 6.

Forbruk av reserveanalgetika: Andelen pasienter som bruker reserveanalgetika (celecoxib, tramadol) og gjennomsnittsforbruket vil bli registrert ved hver oppfølging (uke 1, 2, måned 1, 3, 6).

Forbruk av pregabalin: Gjennomsnittlig daglig dose pregabalin vil bli beregnet og sammenlignet på tvers av grupper ved hvert oppfølgingspunkt.

Pasienttilfredshet: Vurdert ved hjelp av en 5-punkts Likert-skala (1=veldig misfornøyd til 5=veldig fornøyd) ved hver oppfølging.

Livskvalitet (QoL): Evaluert ved hjelp av World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF)-spørreskjemaet ved baseline og hvert oppfølgingsbesøk.

Sikkerhet og tolerabilitet:

Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AEs), spesielt de relatert til kortikosteroider (f.eks. hyperglykemi, vektøkning, hypertensjon, ødem, gastrointestinale symptomer) og prosedyrekomplikasjoner (f.eks. punkteringsstedsinfeksjon, hematom, nerveskade, forsinket lesjonshelbredelse).

Alle AEs vil overvåkes gjennom hele studien, fra tidspunktet for informert samtykke til det siste oppfølgingsbesøket.

1.7. Datainnsamling og -håndtering

Baselinedata: Demografiske og kliniske karakteristika vil bli samlet inn ved inkludering, inkludert alder, kjønn, BMI, sykdomsvarighet, berørt dermatom, underliggende sykdommer, baseline VAS og WHOQOL-BREF-scorer.

Pasientdagerbøker: Pasienter vil få dagbøker for å registrere daglig maksimal smerte VAS-scorer, detaljer om alle analgesiske medisiner tatt (type, dose, tid) og eventuelle bivirkninger.

Oppfølgingsbesøk: Data vil bli samlet inn under regelmessige polikliniske besøk supplert med strukturerte telefonoppfølginger ved de spesifiserte tidspunktene. En utpekt smertelege ved hvert senter vil være ansvarlig for datainnsamling og gjennomgang.

1.8. Statistisk analyseplan

Statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av SPSS versjon 25.0. Prinsippene for både Intention-to-Treat (ITT) og Per-Protocol (PP)-analyser vil bli anvendt.

Deskriptiv statistikk: Kontinuerlige variabler vil presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) hvis normalfordelt, eller median og interkvartilområde (IQR) hvis skjev. Normalitet vil vurderes ved hjelp av Kolmogorov-Smirnov-testen. Kategoriske variabler vil uttrykkes som frekvenser og prosenter.

Sammenligninger mellom grupper:

For kontinuerlige, normalfordelte data: Uavhengig t-test eller ANOVA.

For kontinuerlige, skjeve data: Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis-test.

For kategoriske data: Chi-kvadrattest eller Fisher's eksakte test.

Primært utfallsanalyse: For å ta hensyn til gjentatte målinger og potensielle forstyrrende faktorer, vil primæranalysen for VAS-scorer over tid bruke en gjentatt-målinger analyse av kovarians (ANCOVA), justert for baseline VAS-scorer, sykdomsvarighet, dermatomnivå og andre relevante kovariater.

Sekundær utfallsanalyse:

PHN-forekomst (binært utfall) vil analyseres ved hjelp av multivariat logistisk regresjon, justert for kovariater.

Andre sekundære utfall (analgetikaforbruk, QoL) vil analyseres ved hjelp av passende parametriske eller ikke-parametriske tester, med ANCOVA brukt for kontinuerlige utfall justert for baseline-verdier.

Sikkerhetsanalyse: Alle sikkerhetsanalyser vil utføres på sikkerhetspopulasjonen. Forekomsten av AEs vil oppsummeres etter gruppe.