Effekt og sikkerhed af intravenøs dexamethasonpalmitat-behandling ved akut og subakut herpes zoster-smerte

Herpes zoster (HZ), almindeligvis kendt som helvedesild, er en smertefuld tilstand forårsaget af reaktivering af varicella-zoster-virus (VZV). Det præsenterer sig typisk som et ensidigt, dermatomalt vesikulært udslæt ledsaget af alvorlige smertebeskrivelser som brændende, stikkende og elektrisk stød-lignende fornemmelser. Den globale incidens af HZ varierer fra 2 til 5 per 1000 personår, med en kraftig stigning til 5,77-9,85 per 1000 personår efter 50-års alderen, hvilket repræsenterer en betydelig folkesundhedsbyrde.

Smerterne forbundet med HZ, betegnet Zoster-Associated Pain (ZAP), udvikler sig gennem forskellige faser: prodromalfasen (1-5 dage før udslæt), den akutte fase (≤30 dage efter udslættets start) og den subakute fase (31-89 dage efter udslættets start). Den mest invalidiserende komplikation er Postherpetisk Neuralgi (PHN), defineret som smerter, der varer i 90 dage eller mere efter udslættets start. PHN påvirker cirka 30% af HZ-patienter og kan vare i årevis, hvilket alvorligt nedsætter livskvaliteten. Et hjørnesten i HZ-behandling er den tidlige og aggressive behandling af akut og subakut ZAP for at opnå symptomatisk lindring og potentielt forhindre overgangen til den kroniske neuropatiske smertertilstand ved PHN.

Patofysiologien ved ZAP udvikler sig over tid. Akut ZAP er overvejende nociceptiv, drevet af virusreplikationsinduceret inflammation, hæmoragisk nekrose af dorsale rodganglier og vævsødem, der forårsager nervekompression. Efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår perifer og central sensibilisering, hvilket fører til neuropatiske smerter. Nuværende europæiske retningslinjer anbefaler påbegyndelse af antiviral terapi (f.eks. famciclovir) inden for 72 timer efter udslættets start for at begrænse virusreplikation. Farmakologisk smertebehandling omfatter typisk ikke-opioidanalgetika (f.eks. NSAID'er som celecoxib), opioidanalgetika (f.eks. tramadol) og analgetiske hjælpemidler som gabapentin eller pregabalin. Disse konventionelle terapier har dog begrænsninger, herunder bivirkninger (gastrointestinale, neuropsykiatriske, nyre-, lever-) og en begrænset effekt på at forebygge PHN.

Rollien for kortikosteroider i HZ-behandling forbliver kontroversiel. Da inflammation er en nøgledriver for akut smerte og nerveskade, er kortikosteroidernes kraftige antiinflammatoriske egenskaber teoretisk set gavnlige. En metaanalyse af systemiske kortikosteroider (f.eks. prednison) viste effekt i at lindre akut smerte, men ingen signifikant effekt på PHN-forebyggelse. Desuden er systemiske kortikosteroider forbundet med veldokumenterede risici, herunder hyperglykæmi, hypertension, vægtøgning og gastrointestinale problemer. Følgelig understøtter nuværende evidens ikke rutinemæssig brug af systemiske kortikosteroider til ZAP på grund af en usikker risiko-fordelingsprofil.

Dexamethasonpalmitat (DXP) er et lipofilt prodrug af dexamethason med unikke farmakologiske egenskaber. Det har en lang biologisk halveringstid (36-72 timer) og høj lipidopløselighed. Dette gør, at det foretrækkeligt optages af fagocytterende celler og målrettes til inflammationssteder, hvilket fører til højere lokale koncentrationer og potentielt reduceret systemisk eksponering sammenlignet med traditionelle kortikosteroider. Denne målrettede handling kan resultere i forbedret effektivitet og en mere gunstig sikkerhedsprofil. Tidligere studier har undersøgt brugen af DXP i lokale nerveblokader for ZAP, hvilket har vist lovende resultater. Disse procedurer er dog tekniske krævende, kræver ultralydsvejledning og indebærer risiko for vævsskade, hvilket begrænser deres udbredte anvendelighed.

Dette studie sigter mod at adressere et kritisk evidenshul ved at undersøge effektiviteten og sikkerheden af systemisk administreret DXP (intramuskulær og intravenøs) som et mere tilgængeligt alternativ til komplekse nerveblokader. Desuden vil det direkte sammenligne systemisk administration med lokaliserende teknikker (ømhedspunktinfiltration, paravertebral og trigeminusnerveblokader) på tværs af forskellige patientpopulationer (spinal og trigeminusnerve HZ) og doser. Den overordnede hypotese er, at DXP, ved effektivt at kontrollere tidlig inflammation gennem forskellige administrationsveje, vil give overlegen smertelindring og reducere incidensen af PHN sammenlignet med standardterapi alene, med en acceptabel sikkerhedsprofil.

1.2. Formål

Det primære formål med denne serie af studier er at evaluere effektiviteten af forskellige administrationsveje og doser af Dexamethasonpalmitat (DXP), i kombination med standardterapi, versus standardterapi alene, i at reducere smerteintensiteten hos patienter med akut og subakut Herpes Zoster.

Studiet består af fire forskellige men parallelle understudier:

Studie 1: At sammenligne effektiviteten af systemisk DXP-administration (intramuskulær vs. intravenøs injektion) mod en kontrolgruppe, der modtager standardterapi.

Studie 2: At sammenligne effektiviteten af to forskellige intravenøse doser af DXP (4 mg vs. 8 mg) mod en kontrolgruppe.

Studie 3: At sammenligne effektiviteten af forskellige injektionsteknikker (intramuskulær vs. ømhedspunktinfiltration vs. paravertebral injektion) for HZ, der påvirker spinalnerver (kroppen).

Studie 4: At sammenligne effektiviteten af forskellige injektionsteknikker (intramuskulær vs. ømhedspunktinfiltration vs. trigeminusnerveblokade) for HZ, der påvirker trigeminusnerven (ansigtet).

Sekundære formål inkluderer:

At sammenligne incidensen af Postherpetisk Neuralgi (PHN) ved 3 og 6 måneder efter behandling blandt interventionsgrupperne.

At vurdere forbruget af redningsanalgetika (celecoxib, tramadol) over tid.

At evaluere forbruget af pregabalin over tid.

At vurdere patienttilfredshed med behandlingen.

At evaluere ændringer i sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL).

At overvåge og sammenligne sikkerheds- og tolerabilitetsprofilerne for alle interventionsstrategier.

1.3. Studiedesign

Overordnet design: Dette er et prospektivt, randomiseret, multicentrisk, åbent, kontrolleret forsøg med blindet endepunktsvurdering (PROBE-design). Forsøget omfatter fire uafhængige understudier, hver med et parallelgruppedesign.

Vigtige designfunktioner:

Randomisering: Deltagere vil blive tilfældigt tildelt deres respektive studiegrupper ved hjælp af en computergenereret tilfældig nummersekvens oprettet med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 25.0. Randomiseringen vil blive stratificeret efter studiemidt for at sikre balance på tværs af grupper for faktorer som sygdomsvarighed, baseline smerteintensitet og påvirket dermatom. Allokeringsforholdet er 1:1:1 i alle fire understudier.

Blinding (maskering): Dette er et åbent studie for behandlende læger og patienter på grund af de tydelige forskelle mellem systemiske injektioner og lokale procedurer. For at minimere vurderingsbias er endepunktet dog blindet. Specifikt vil lægerne ansvarlige for efterbehandlingsvurderinger under opfølgning, resultatvurdererne og dataanalytikerne være blindet for behandlingsgruppetildelingerne. Operatørerne, der udfører injektionerne, er ikke involveret i nogen opfølgningsvurderinger eller dataanalyse.

Varighed: Interventionen er en enkelt administration (eller en kort serie for nogle lokale teknikker). Den samlede studievarighed for hver deltager vil være cirka 6 måneder, hvilket involverer opfølgningsvurderinger ved uge 1, uge 2, måned 1, måned 3 og måned 6.

Understudiestrukturer:

Studie 1 (Systemisk vejsammenligning):

Gruppe 1: Kontrolgruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 2: IM-gruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injektion af DXP 8 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 3: IV-gruppe (n=59): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusion af DXP 8 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Studie 2 (Intravenøs dosisammenligning):

Gruppe 1: Kontrolgruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 2: 4mg-gruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusion af DXP 4 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 3: 8mg-gruppe (n=44): Standard antiviral terapi + Enkelt IV-infusion af DXP 8 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Studie 3 (Spinalnerve HZ - Injektionsteknikker):

Gruppe 1: IM-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injektion af DXP 8 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 2: TPI-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Ømhedspunktinfiltration med DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 3: PI-gruppe (n=43): Standard antiviral terapi + Paravertebral nerveblokade med DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Studie 4 (Trigeminusnerve HZ - Injektionsteknikker):

Gruppe 1: IM-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Enkelt IM-injektion af DXP 8 mg + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 2: TPI-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Ømhedspunktinfiltration med DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Redningsanalgetika.

Gruppe 3: TNI-gruppe (n=40): Standard antiviral terapi + Trigeminusnerveblokade med DXP 8 mg + 1% Lidocain + Pregabalin + Redningsanalgetika.

1.4. Deltagere (Studiepopulation)

1.4.1. Berettigelseskriterier

Inklusionskriterier (fælles for alle studier):

Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 75 år (inklusive).

Klinisk diagnose af akut eller subakut Herpes Zoster, med start på det karakteristiske udslæt inden for 90 dage før indmelding.

Tilstedeværelse af moderat til svær smerte, defineret som en score på ≥ 7 cm på en 10 cm Visuel Analog Skala (VAS), hvor 0 repræsenterer "ingen smerte" og 10 repræsenterer "utålelig smerte."

Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Yderligere for Studie 3: HZ skal påvirke spinalnerverne (cervikale, thorakale eller lumbale dermatomer) og patienten skal have et ømhedspunktantal > 4.

Yderligere for Studie 4: HZ skal påvirke trigeminusnerven (oftalmiske, maxillære eller mandibulære grene) og patienten skal have et ømhedspunktantal > 4.

Eksklusionskriterier:

Dårlig generel medicinsk tilstand, der efter undersøgers mening forhindrer sikker deltagelse i studiet eller modtagelse af den tildelte intervention.

Kendt historie med stofmisbrug eller narkotikaafhængighed.

Ude af stand til at overholde studieprotokollen, herunder udfyldelse af patientdagbøger og selvudfyldte spørgeskemaer.

Gravide eller ammende kvinder.

Samtidig brug af immunosuppressive lægemidler.

Tilstedeværelse af svære, ukontrollerede systemiske sygdomme, såsom hematologiske maligniteter, aktive kræftformer eller betydelige autoimmune lidelser.

Yderligere for Studie 3 og 4: Tilstedeværelse af en lokal hudinfektion på det foreslåede punkteringssted for injektioner/infiltrationer.

1.4.2. Stikprøvestørrelsesberegning

Stikprøvestørrelsesberegninger blev udført for hvert understudie baseret på foreløbige data ved hjælp af variansanalyse (ANOVA) med en styrke på 90% (β=0,1) og et tosidet alfapunkt på 5% (α=0,05). Beregningerne tog højde for en estimeret frafaldsrate på 10%.

Studie 1: Baseret på forventede VAS-scorer efter 1 måned på 3,8 (kontrol), 1,5 (IV) og 1,6 (IM) var den beregnede stikprøvestørrelse 53 pr. gruppe. Efter opblæsning for frafald er målindmeldingen 59 patienter pr. gruppe (samlet N=177).

Studie 2: Baseret på forventede VAS-scorer på 4,2 (kontrol), 1,7 (4mg IV) og 1,9 (8mg IV) var den beregnede stikprøvestørrelse 39 pr. gruppe. Efter opblæsning for frafald er målindmeldingen 44 patienter pr. gruppe (samlet N=132).

Studie 3: Baseret på forventede VAS-scorer på 2,2 (TPI), 2,4 (IM) og 3,0 (PI) var den beregnede stikprøvestørrelse 38 pr. gruppe. Efter opblæsning for frafald er målindmeldingen 43 patienter pr. gruppe (samlet N=129).

Studie 4: Baseret på forventede VAS-scorer på 2,2 (TPI), 2,1 (IM) og 3,4 (TNI) var den beregnede stikprøvestørrelse 35 pr. gruppe. Efter opblæsning for frafald er målindmeldingen 40 patienter pr. gruppe (samlet N=120).

Den samlede planlagte indmelding på tværs af alle fire understudier er 558 patienter.

1.5. Interventioner

Alle patienter, uanset gruppetildeling, vil modtage et fundament af standardbehandling:

Antiviral terapi: Famciclovir 500 mg, taget oralt tre gange dagligt i en 7-dages kur. Dette påbegyndes så tidligt som muligt, ideelt inden for 72 timer efter udslættets start.

Standard analgetisk regimen:

Pregabalin: En fast dosis på 300 mg dagligt, administreret i delte doser (150 mg hver 12. time). En foruddefineret dosisreduktionsprotokol vil blive implementeret: Når en patient rapporterer mild smerte (VAS ≤ 3), vil et forsøg på at reducere pregabalindosis blive foretaget. Hvis VAS stiger til >3, vil dosen blive returneret til den sidste effektive niveau.

Redningsanalgetika:

Celecoxib: 200 mg oralt, efter behov, op til maksimalt to gange dagligt.

Tramadol: 100 mg oralt, efter behov, op til en maksimal daglig dosis på 400 mg.

Forbudte lægemidler/terapier: Brugen af andre orale analgetika er forbudt. Patienter instrueres i ikke at gennemgå andre interventionelle terapier for deres ZAP (f.eks. nerveblokader, pulseret radiofrekvens) under studieopfølgningsperioden.

Studiespecifikke interventioner:

Kontrolgrupper (Studie 1 & 2): Modtager kun den ovenfor beskrevne standardbehandling.

Dexamethasonpalmitat (DXP) interventioner:

Systemisk administration (Studie 1 & 2): Efter rutinemæssig fysisk undersøgelse og overvågning af vitale tegn vil en enkelt dosis DXP blive administreret.

IM-injektion: Dyb intramuskulær injektion.

IV-infusion: Intravenøs infusion over en standardiseret periode.

Lokal administration (Studie 3 & 4): Udført af trænede klinikere.

Ømhedspunktinfiltration (TPI): Infiltration af de mest smertefulde punkter i det påvirkede dermatom med en opløsning indeholdende 8 mg DXP og 1% lidocain.

Paravertebral injektion (PI) / Trigeminusnerveblokade (TNI): En målrettet nerveblokadeprocedure udført med en opløsning indeholdende 8 mg DXP og 1% lidocain.

Postinterventionsovervågning: Efter enhver injektion/infusion vil patienter blive observeret i 30 minutter. Hvis vitale tegn forbliver stabile, vil de blive udskrevet.

1.6. Resultatmål

1.6.1. Primært resultatmål:

Smerteintensitet: Ændring fra baseline i smerteintensitet målt ved Visuel Analog Skala (VAS, 0-10 cm) ved opfølgningspunkter: Uge 1, uge 2, måned 1, måned 3 og måned 6.

1.6.2. Sekundære resultatmål:

Incidens af Postherpetisk Neuralgi (PHN): Defineret som en VAS-score > 0 ved 90 dage eller mere efter starten af HZ-udslættet. Vurderet ved måned 3 og måned 6.

Forbrug af redningsanalgetika: Procentdelen af patienter, der bruger redningsanalgetika (celecoxib, tramadol), og det gennemsnitlige forbrug vil blive registreret ved hver opfølgning (uge 1, 2, måned 1, 3, 6).

Forbrug af pregabalin: Den gennemsnitlige daglige dosis af pregabalin vil blive beregnet og sammenlignet på tværs af grupper ved hvert opfølgningspunkt.

Patienttilfredshed: Vurderet ved hjælp af en 5-punkts Likert-skala (1=Meget utilfreds til 5=Meget tilfreds) ved hver opfølgning.

Livskvalitet (QoL): Evalueret ved hjælp af World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF) spørgeskemaet ved baseline og hvert opfølgningsbesøg.

Sikkerhed og tolerabilitet:

Incidens og sværhedsgrad af Bivirkninger (AEs), især dem relateret til kortikosteroider (f.eks. hyperglykæmi, vægtøgning, hypertension, ødem, gastrointestinale symptomer) og procedurekomplikationer (f.eks. punkteringsstedsinfektion, hæmatom, nerveskade, forsinket læsionheling).

Alle AEs vil blive overvåget gennem hele studiet, fra tidspunktet for informeret samtykke indtil det sidste opfølgningsbesøg.

1.7. Dataindsamling og -håndtering

Baselinedata: Demografiske og kliniske karakteristika vil blive indsamlet ved indmelding, herunder alder, køn, BMI, sygdomsvarighed, påvirket dermatom, underliggende sygdomme, baseline VAS og WHOQOL-BREF-scorer.

Patientdagbøger: Patienter vil blive udstyret med dagbøger til at registrere daglige maksimale smerte VAS-scorer, detaljer om alle indtagne analgetiske lægemidler (type, dosis, tid) og eventuelle bivirkninger.

Opfølgningsbesøg: Data vil blive indsamlet under regelmæssige ambulante besøg suppleret med struktureret telefonopfølgning på de specificerede tidspunkter. En udpeget smertefysiolog på hvert center vil være ansvarlig for dataindsamling og gennemgang.

1.8. Statistisk analyseplan

Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS version 25.0. Principperne for både Intention-to-Treat (ITT) og Per-Protocol (PP) analyser vil blive anvendt.

Beskrivende statistik: Kontinuerte variable vil blive præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse (SD) hvis normalfordelte, eller median og interkvartilafstand (IQR) hvis skæve. Normalitet vil blive vurderet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter.

Mellemgruppesammenligninger:

For kontinuerte, normalfordelte data: Uafhængig t-test eller ANOVA.

For kontinuerte, skæve data: Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis test.

For kategoriske data: Chi-i-anden test eller Fishers eksakte test.

Primær resultatanalyse: For at tage højde for gentagne målinger og potentielle forvirrende faktorer vil den primære analyse for VAS-scorer over tid bruge en Repeated-Measures Analysis of Covariance (ANCOVA), justeret for baseline VAS-scorer, sygdomsvarighed, dermatomniveau og andre relevante kovariater.

Sekundær resultatanalyse:

PHN-incidens (binært resultat) vil blive analyseret ved hjælp af multivariat logistisk regression, justeret for kovariater.

Andre sekundære resultater (analgetisk forbrug, QoL) vil blive analyseret ved hjælp af passende parametriske eller ikke-parametriske test, med ANCOVA brugt for kontinuerte resultater justeret for baselineværdier.

Sikkerhedsanalyse: Alle sikkerhedsanalyser vil blive udført på sikkerhedspopulationen. Incidensen af AEs vil blive opsummeret pr. gruppe.