Effekt och säkerhet av intravenösa behandlingar med dexametasonpalmitat vid akut och subakut herpes zoster-smärta

Herpes zoster (HZ), vanligen känd som bältros, är ett smärtsamt tillstånd som orsakas av reaktivering av varicella-zoster-viruset (VZV). Det presenterar sig typiskt som ett ensidigt, dermatomalt vesikulärt utslag åtföljt av svåra smärttillstånd som beskrivs med ord som brännande, stickande och elektriska stötliknande förnimmelser. Den globala incidensen av HZ ligger mellan 2 och 5 per 1000 personår, med en kraftig ökning till 5,77–9,85 per 1000 personår efter 50 års ålder, vilket utgör en betydande folkhälsobelastning.

Smärtan förknippad med HZ, benämnd Zoster-associerad smärta (ZAP), framskrider genom distinkta faser: prodromalfasen (1–5 dagar före utslag), den akuta fasen (≤30 dagar efter utslagets debut) och den subakuta fasen (31–89 dagar efter utslagets debut). Den mest försvagande komplikationen är postherpetisk neuralgi (PHN), definierad som smärta som kvarstår i 90 dagar eller mer efter utslagets debut. PHN drabbar cirka 30 % av HZ-patienter och kan kvarstå i åratal, vilket kraftigt försämrar livskvaliteten. En hörnsten i HZ-hanteringen är tidig och aggressiv behandling av akut och subakut ZAP för att uppnå symtomlindring och eventuellt förhindra övergången till det kroniska neuropatiska smärtillståndet PHN.

Patofysiologin för ZAP utvecklas över tiden. Akut ZAP är övervägande nociceptiv, driven av virusreplikation-inducerad inflammation, hemorragisk nekros i dorsala rotganglier och vävnadsödem som orsakar nervkompression. När sjukdomen fortskrider inträffar perifer och central sensitisering, vilket leder till neuropatisk smärta. Nuvarande europeiska riktlinjer rekommenderar att påbörja antiviral terapi (t.ex. famciclovir) inom 72 timmar efter utslagets debut för att begränsa virusreplikation. Farmakologisk smärtbehandling inkluderar vanligtvis icke-opioidanalgetika (t.ex. NSAID som celecoxib), opioidanalgetika (t.ex. tramadol) och analgetiska hjälpmedel som gabapentin eller pregabalin. Dessa konventionella terapier har dock begränsningar, inklusive biverkningar (gastrointestinala, neuropsykiatriska, njur-, leverskador) och en begränsad effekt på att förhindra PHN.

Kortikosteroidernas roll i HZ-hanteringen förblir kontroversiell. Med tanke på att inflammation är en ny drivkraft för akut smärta och nervskada, är kortikosteroidernas kraftfulla antiinflammatoriska egenskaper teoretiskt fördelaktiga. En metaanalys av systemiska kortikosteroider (t.ex. prednison) visade effektivitet i att lindra akut smärta men ingen signifikant effekt på PHN-förebyggande. Dessutom är systemiska kortikosteroider förknippade med väldokumenterade risker, inklusive hyperglykemi, hypertoni, viktökning och gastrointestinala problem. Följaktligen stöder nuvarande bevis inte rutinmässig användning av systemiska kortikosteroider för ZAP på grund av en osäker risk-fördel-profil.

Dexamethasonpalmitat (DXP) är ett lipofilt proläkemedel av dexamethason med unika farmakologiska egenskaper. Det har en lång biologisk halveringstid (36–72 timmar) och hög lipidlöslighet. Detta gör att det föredragsvis tas upp av fagocyterande celler och riktas till inflammationsställen, vilket leder till högre lokala koncentrationer och potentiellt minskad systemisk exponering jämfört med traditionella kortikosteroider. Denna målriktade verkan kan översättas till förbättrad effektivitet och en mer gynnsam säkerhetsprofil. Tidigare studier har undersökt användningen av DXP i lokala nervblock för ZAP, vilket visat lovande resultat. Dessa procedurer är dock tekniskt krävande, kräver ultraljudsguidning och bär risker för vävnadsskada, vilket begränsar deras breda tillämpbarhet.

Denna studie syftar till att adressera ett kritiskt evidensgap genom att undersöka effektiviteten och säkerheten hos systemiskt administrerat DXP (intramuskulärt och intravenöst) som ett mer tillgängligt alternativ till komplexa nervblock. Dessutom kommer den att direkt jämföra systemisk administration med lokaliserade tekniker (ömmandepunktsinfiltration, paravertebrala och trigeminusnervblock) över olika patientpopulationer (spinala och trigeminusnerv-HZ) och doser. Den övergripande hypotesen är att DXP, genom att effektivt kontrollera tidig inflammation via olika administreringsvägar, kommer att ge överlägsen smärtlindring och minska incidensen av PHN jämfört med standardterapi ensam, med en acceptabel säkerhetsprofil.

1.2. Syfte

Det primära syftet med denna serie studier är att utvärdera effektiviteten av olika administreringsvägar och doser av Dexamethasonpalmitat (DXP), i kombination med standardterapi, jämfört med standardterapi ensam, i att minska smärtintensiteten hos patienter med akut och subakut herpes zoster.

Studien består av fyra distinkta men parallella delstudier:

Studie 1: Att jämföra effektiviteten av systemisk DXP-administration (intramuskulärt vs. intravenöst injektion) mot en kontrollgrupp som får standardterapi.

Studie 2: Att jämföra effektiviteten av två olika intravenösa doser av DXP (4 mg vs. 8 mg) mot en kontrollgrupp.

Studie 3: Att jämföra effektiviteten av olika injektionstekniker (intramuskulärt vs. ömmandepunktsinfiltration vs. paravertebral injektion) för HZ som påverkar spinalnerv (bål).

Studie 4: Att jämföra effektiviteten av olika injektionstekniker (intramuskulärt vs. ömmandepunktsinfiltration vs. trigeminusnervblock) för HZ som påverkar trigeminusnerv (ansikte).

Sekundära syften inkluderar:

Att jämföra incidensen av postherpetisk neuralgi (PHN) vid 3 och 6 månader efter behandling bland interventionsgrupperna.

Att bedöma konsumtionen av reservanalgetika (celecoxib, tramadol) över tid.

Att utvärdera konsumtionen av pregabalin över tid.

Att bedöma patienttillfredsställelse med behandlingen.

Att utvärdera förändringar i hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).

Att övervaka och jämföra säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna för alla interventionsstrategier.

1.3. Studiedesign

Övergripande design: Detta är en prospektiv, randomiserad, multicentrisk, öppen, kontrollerad studie med blindad slutpunktsbedömning (PROBE-design). Studien omfattar fyra oberoende delstudier, var och en med en parallellgruppsdesign.

Nyckelfunktioner i designen:

Randomisering: Deltagare kommer att slumpmässigt tilldelas sina respektive studiegrupper med hjälp av en datorgenererad slumptalssekvens skapad med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 25.0. Randomiseringen kommer att stratifieras efter studiecenter för att säkerställa balans över grupper för faktorer som sjukdomens varaktighet, baslinjesmärtintensitet och drabbad dermatom. Allokeringsförhållandet är 1:1:1 i alla fyra delstudier.

Blindning (Maskering): Detta är en öppen studie för behandlande läkare och patienter på grund av de uppenbara skillnaderna mellan systemiska injektioner och lokala procedurer. För att minimera bedömningsbias är dock slutpunkten blindad. Specifikt kommer läkarna ansvariga för efterbehandlingsutvärderingar under uppföljning, utfallsbedömare och dataanalytiker att vara blindade för behandlingsgruppstilldelningarna. Operatörerna som utför injektionerna är inte involverade i några uppföljningsbedömningar eller dataanalys.

Varaktighet: Interventionen är en enkel administration (eller en kort serie för vissa lokala tekniker). Den totala studiedurationen för varje deltagare kommer att vara cirka 6 månader, med uppföljningsbedömningar vid vecka 1, vecka 2, månad 1, månad 3 och månad 6.

Delstudie-strukturer:

Studie 1 (Systemisk väg-jämförelse):

Grupp 1: Kontrollgrupp (n=59): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 2: IM-grupp (n=59): Standard antiviral terapi + Enkel IM-injektion av DXP 8 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 3: IV-grupp (n=59): Standard antiviral terapi + Enkel IV-infusion av DXP 8 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Studie 2 (Intravenös dos-jämförelse):

Grupp 1: Kontrollgrupp (n=44): Standard antiviral terapi + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 2: 4mg-grupp (n=44): Standard antiviral terapi + Enkel IV-infusion av DXP 4 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 3: 8mg-grupp (n=44): Standard antiviral terapi + Enkel IV-infusion av DXP 8 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Studie 3 (Spinalnerv-HZ - Injektionstekniker):

Grupp 1: IM-grupp (n=43): Standard antiviral terapi + Enkel IM-injektion av DXP 8 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 2: TPI-grupp (n=43): Standard antiviral terapi + Ömmandepunktsinfiltration med DXP 8 mg + 1% Lidokain + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 3: PI-grupp (n=43): Standard antiviral terapi + Paravertebral nervblock med DXP 8 mg + 1% Lidokain + Pregabalin + Reservanalgetika.

Studie 4 (Trigeminusnerv-HZ - Injektionstekniker):

Grupp 1: IM-grupp (n=40): Standard antiviral terapi + Enkel IM-injektion av DXP 8 mg + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 2: TPI-grupp (n=40): Standard antiviral terapi + Ömmandepunktsinfiltration med DXP 8 mg + 1% Lidokain + Pregabalin + Reservanalgetika.

Grupp 3: TNI-grupp (n=40): Standard antiviral terapi + Trigeminusnervblock med DXP 8 mg + 1% Lidokain + Pregabalin + Reservanalgetika.

1.4. Deltagare (Studiepopulation)

1.4.1. Urvalskriterier

Inklusionskriterier (gemensamma för alla studier):

Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 75 år (inklusive).

Klinisk diagnos av akut eller subakut herpes zoster, med debut av det karakteristiska utslaget inom 90 dagar före inkludering.

Närvaro av måttlig till svår smärta, definierad som en poäng ≥ 7 cm på en 10 cm visuell analog skala (VAS), där 0 representerar "ingen smärta" och 10 representerar "outhärdlig smärta".

Villiga och kapabla att ge skriftligt informerat samtycke.

Ytterligare för Studie 3: HZ måste påverka spinalnerv (cervikala, torakala eller lumbala dermatomer) och patienten måste ha ett antal ömmandepunkter > 4.

Ytterligare för Studie 4: HZ måste påverka trigeminusnerv (oftalmiska, maxillära eller mandibulära grenar) och patienten måste ha ett antal ömmandepunkter > 4.

Exklusionskriterier:

Dåligt allmänt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, utesluter säker deltagande i studien eller mottagande av tilldelad intervention.

Känd historia av substansmissbruk eller narkotikaberoende.

Oförmåga att följa studieprotokollet, inklusive komplettering av patientdagböcker och självutvärderingsformulär.

Gravida eller ammande kvinnor.

Samtidig användning av immunsuppressiva läkemedel.

Närvaro av svåra, okontrollerade systemiska sjukdomar, såsom hematologiska maligniteter, aktiva cancerformer eller betydande autoimmuna störningar.

Ytterligare för Studie 3 och 4: Närvaro av lokal hudinfektion vid den föreslagna punkteringsplatsen för injektioner/infiltrationer.

1.4.2. Storskalighetsberäkning

Storskalighetsberäkningar utfördes för varje delstudie baserat på preliminära data med hjälp av variansanalys (ANOVA) med en styrka på 90% (β=0,1) och en tvåsidig alfakvot på 5% (α=0,05). Beräkningarna tog hänsyn till en beräknad 10% drop-out-frekvens.

Studie 1: Baserat på förväntade VAS-poäng vid 1 månad på 3,8 (Kontroll), 1,5 (IV) och 1,6 (IM), var den beräknade storskaligheten 53 per grupp. Inflation för drop-out, målinkluderingen är 59 patienter per grupp (Total N=177).

Studie 2: Baserat på förväntade VAS-poäng på 4,2 (Kontroll), 1,7 (4mg IV) och 1,9 (8mg IV), var den beräknade storskaligheten 39 per grupp. Inflation för drop-out, målinkluderingen är 44 patienter per grupp (Total N=132).

Studie 3: Baserat på förväntade VAS-poäng på 2,2 (TPI), 2,4 (IM) och 3,0 (PI), var den beräknade storskaligheten 38 per grupp. Inflation för drop-out, målinkluderingen är 43 patienter per grupp (Total N=129).

Studie 4: Baserat på förväntade VAS-poäng på 2,2 (TPI), 2,1 (IM) och 3,4 (TNI), var den beräknade storskaligheten 35 per grupp. Inflation för drop-out, målinkluderingen är 40 patienter per grupp (Total N=120).

Den totala planerade inkluderingen över alla fyra delstudier är 558 patienter.

1.5. Interventioner

Alla patienter, oavsett grupptilldelning, kommer att få en grund av standardvård:

Antiviral terapi: Famciclovir 500 mg, oralt intaget tre gånger dagligen under en 7-dagars kurs. Detta initieras så tidigt som möjligt, helst inom 72 timmar efter utslagets debut.

Standardanalgetiskt schema:

Pregabalin: En fast dos på 300 mg dagligen, administrerat i delade doser (150 mg var 12:e timme). Ett fördefinierat dosreduktionsprotokoll kommer att implementeras: när en patient rapporterar mild smärta (VAS ≤ 3), kommer ett försök att minska pregabalindosen att göras. Om VAS ökar till >3, kommer dosen att återställas till den senaste effektiva nivån.

Reservanalgetika:

Celecoxib: 200 mg oralt, vid behov, upp till maximalt två gånger per dag.

Tramadol: 100 mg oralt, vid behov, upp till en maximal daglig dos på 400 mg.

Förbjudna läkemedel/terapier: Användning av andra orala analgetika är förbjuden. Patienter instrueras att inte genomgå några andra interventionsbehandlingar för sin ZAP (t.ex. nervblock, pulserad radiofrekvens) under studieuppföljningsperioden.

Studiespecifika interventioner:

Kontrollgrupper (Studie 1 & 2): Får endast standardvården beskriven ovan.

Dexamethasonpalmitat (DXP)-interventioner:

Systemisk administration (Studie 1 & 2): Efter rutinmässig fysisk undersökning och övervakning av vitalparametrar kommer en enkeldos av DXP att administreras.

IM-injektion: Djup intramuskulär injektion.

IV-infusion: Intravenös infusion över en standardiserad period.

Lokal administration (Studie 3 & 4): Utförd av utbildade kliniker.

Ömmandepunktsinfiltration (TPI): Infiltration av de mest smärtsamma punkterna i den drabbade dermatomen med en lösning innehållande 8 mg DXP och 1% lidokain.

Paravertebral injektion (PI) / Trigeminusnervblock (TNI): En målriktad nervblockprocedur utförd med en lösning innehållande 8 mg DXP och 1% lidokain.

Post-interventionsövervakning: Efter någon injektion/infusion kommer patienter att observeras i 30 minuter. Om vitalparametrar förblir stabila kommer de att skrivas ut.

1.6. Utfallsmått

1.6.1. Primärt utfallsmått:

Smärtintensitet: Förändring från baslinje i smärtintensitet mätt med visuell analog skala (VAS, 0–10 cm) vid uppföljningstidpunkter: Vecka 1, Vecka 2, Månad 1, Månad 3 och Månad 6.

1.6.2. Sekundära utfallsmått:

Incidens av postherpetisk neuralgi (PHN): Definierad som en VAS-poäng > 0 vid 90 dagar eller mer efter debut av HZ-utslag. Bedöms vid Månad 3 och Månad 6.

Reservanalgetikakonsumtion: Andelen patienter som använder reservanalgetika (celecoxib, tramadol) och den genomsnittliga konsumtionen kommer att registreras vid varje uppföljning (Vecka 1, 2, Månad 1, 3, 6).

Pregabalinkonsumtion: Den genomsnittliga dagliga dosen av pregabalin kommer att beräknas och jämföras över grupper vid varje uppföljningstidpunkt.

Patienttillfredsställelse: Bedöms med en 5-punkts Likertskala (1=Mycket missnöjd till 5=Mycket nöjd) vid varje uppföljning.

Livskvalitet (QoL): Utvärderas med World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF) formuläret vid baslinje och varje uppföljningsbesök.

Säkerhet och tolerabilitet:

Incidens och svårighetsgrad av biverkningar (AE), särskilt de relaterade till kortikosteroider (t.ex. hyperglykemi, viktökning, hypertoni, ödem, gastrointestinala symtom) och procedurkomplikationer (t.ex. punkteringsplatsinfektion, hematom, nervskada, fördröjd läkning av lesioner).

Alla AE kommer att övervakas genom hela studien, från tidpunkten för informerat samtycke till det slutliga uppföljningsbesöket.

1.7. Datainsamling och hantering

Baslinjedata: Demografiska och kliniska egenskaper kommer att samlas in vid inkludering, inklusive ålder, kön, BMI, sjukdomens varaktighet, drabbad dermatom, underliggande sjukdomar, baslinje-VAS och WHOQOL-BREF-poäng.

Patientdagböcker: Patienter kommer att förses med dagböcker för att registrera dagliga maximala smärt-VAS-poäng, detaljer om alla analgetiska läkemedel som tas (typ, dos, tid) och eventuella biverkningar.

Uppföljningsbesök: Data kommer att samlas in under regelbundna öppenvårdsbesök kompletterade med strukturerade telefonuppföljningar vid specificerade tidpunkter. En utsedd smärtläkare vid varje center kommer att vara ansvarig för datainsamling och granskning.

1.8. Statistisk analysplan

Statistiska analyser kommer att utföras med SPSS version 25.0. Principerna för både intention-to-treat (ITT) och per-protokoll (PP) analyser kommer att tillämpas.

Beskrivande statistik: Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) om normalfördelade, eller median och interkvartilavstånd (IQR) om skevfördelade. Normalitet kommer att bedömas med Kolmogorov-Smirnov-testet. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som frekvenser och procent.

Mellan-grupp-jämförelser:

För kontinuerliga, normalfördelade data: Oberoende t-test eller ANOVA.

För kontinuerliga, skevfördelade data: Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis-test.

För kategoriska data: Chi-två-test eller Fishers exakta test.

Primär utfallsanalys: För att ta hänsyn till upprepade mätningar och potentiella förväxlingsfaktorer kommer primäranalysen för VAS-poäng över tid att använda en Repeated-Measures Analysis of Covariance (ANCOVA), justerad för baslinje-VAS-poäng, sjukdomens varaktighet, dermatomnivå och andra relevanta kovariater.

Sekundär utfallsanalys:

PHN-incidens (binärt utfall) kommer att analyseras med multivariat logistisk regression, justerad för kovariater.

Andra sekundära utfall (analgetikakonsumtion, QoL) kommer att analyseras med lämpliga parametriska eller icke-parametriska tester, med ANCOVA använd för kontinuerliga utfall justerad för baslinjevärden.

Säkerhetsanalys: Alla säkerhetsanalyser kommer att utföras på säkerhetspopulationen. Incidensen av AE kommer att sammanfattas per grupp.