Eficacia y Seguridad de los Tratamientos Intravenosos con Palmitato de Dexametasona en el Dolor Agudo y Subagudo del Herpes Zóster

El herpes zóster (HZ), comúnmente conocido como culebrilla, es una afección dolorosa causada por la reactivación del virus varicela-zóster (VVZ). Generalmente se presenta como una erupción vesicular dermatómica unilateral acompañada de descriptores de dolor intenso como ardor, hormigueo y sensaciones similares a una descarga eléctrica. La incidencia global del HZ oscila entre 2 y 5 por cada 1000 personas-año, con un fuerte aumento a 5,77-9,85 por cada 1000 personas-año después de los 50 años, lo que representa una carga significativa para la salud pública.

El dolor asociado al HZ, denominado Dolor Asociado al Zóster (ZAP), progresa a través de fases distintas: la fase prodrómica (1-5 días antes de la erupción), la fase aguda (≤30 días después del inicio de la erupción) y la fase subaguda (31-89 días después del inicio de la erupción). La complicación más debilitante es la Neuralgia Posherpética (NPH), definida como dolor que persiste durante 90 días o más después del inicio de la erupción. La NPH afecta aproximadamente al 30% de los pacientes con HZ y puede persistir durante años, reduciendo gravemente la calidad de vida. Un pilar fundamental del manejo del HZ es el tratamiento temprano y agresivo del ZAP agudo y subagudo para lograr alivio sintomático y potencialmente prevenir la transición al estado de dolor neuropático crónico de la NPH.

La fisiopatología del ZAP evoluciona con el tiempo. El ZAP agudo es predominantemente nociceptivo, impulsado por la inflamación inducida por la replicación viral, la necrosis hemorrágica de los ganglios de la raíz dorsal y el edema tisular que causa compresión nerviosa. A medida que la enfermedad progresa, ocurre la sensibilización periférica y central, lo que conduce al dolor neuropático. Las guías europeas actuales recomiendan iniciar la terapia antiviral (por ejemplo, famciclovir) dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la erupción para limitar la replicación viral. El manejo farmacológico del dolor generalmente incluye analgésicos no opioides (por ejemplo, AINE como celecoxib), analgésicos opioides (por ejemplo, tramadol) y coadyuvantes analgésicos como gabapentina o pregabalina. Sin embargo, estas terapias convencionales tienen limitaciones, incluidos efectos secundarios (gastrointestinales, neuropsiquiátricos, renales, hepáticos) y un impacto limitado en la prevención de la NPH.

El papel de los corticosteroides en el manejo del HZ sigue siendo controvertido. Dado que la inflamación es un impulsor clave del dolor agudo y el daño neural, las propiedades antiinflamatorias potentes de los corticosteroides son teóricamente beneficiosas. Un metanálisis de corticosteroides sistémicos (por ejemplo, prednisona) mostró eficacia en el alivio del dolor agudo, pero ningún efecto significativo en la prevención de la NPH. Además, los corticosteroides sistémicos están asociados con riesgos bien documentados, incluidos hiperglucemia, hipertensión, aumento de peso y problemas gastrointestinales. En consecuencia, la evidencia actual no respalda el uso rutinario de corticosteroides sistémicos para el ZAP debido a un perfil riesgo-beneficio incierto.

El Palmitato de Dexametasona (DXP) es un profármaco lipofílico de dexametasona con propiedades farmacológicas únicas. Tiene una vida biológica larga (36-72 horas) y una alta solubilidad lipídica. Esto le permite ser absorbido preferentemente por células fagocíticas y dirigido a sitios de inflamación, lo que conduce a mayores concentraciones locales y potencialmente a una menor exposición sistémica en comparación con los corticosteroides tradicionales. Esta acción dirigida puede traducirse en una eficacia mejorada y un perfil de seguridad más favorable. Estudios previos han explorado el uso de DXP en bloqueos nerviosos locales para ZAP, mostrando resultados prometedores. Sin embargo, estos procedimientos son técnicamente exigentes, requieren guía ecográfica y conllevan riesgos de lesión tisular, lo que limita su aplicabilidad generalizada.

Este estudio tiene como objetivo abordar una brecha crítica de evidencia al investigar la eficacia y seguridad del DXP administrado sistémicamente (intramuscular e intravenoso) como una alternativa más accesible a los bloqueos nerviosos complejos. Además, comparará directamente la administración sistémica con técnicas localizadas (infiltración de puntos gatillo, bloqueos paravertebrales y del nervio trigémino) en diferentes poblaciones de pacientes (HZ del nervio espinal y trigémino) y dosis. La hipótesis general es que el DXP, al controlar efectivamente la inflamación temprana a través de varias vías de administración, proporcionará un alivio del dolor superior y reducirá la incidencia de NPH en comparación con la terapia estándar sola, con un perfil de seguridad aceptable.

1.2. Objetivo

El objetivo principal de esta serie de estudios es evaluar la eficacia de diferentes vías de administración y dosis de Palmitato de Dexametasona (DXP), en combinación con la terapia estándar, versus la terapia estándar sola, en la reducción de la intensidad del dolor en pacientes con Herpes Zóster agudo y subagudo.

El estudio consta de cuatro subestudios distintos pero paralelos:

Estudio 1: Comparar la eficacia de la administración sistémica de DXP (inyección intramuscular vs. intravenosa) contra un grupo de control que recibe terapia estándar.

Estudio 2: Comparar la eficacia de dos dosis intravenosas diferentes de DXP (4 mg vs. 8 mg) contra un grupo de control.

Estudio 3: Comparar la eficacia de diferentes técnicas de inyección (inyección intramuscular vs. infiltración de puntos gatillo vs. inyección paravertebral) para HZ que afecta los nervios espinales (tronco).

Estudio 4: Comparar la eficacia de diferentes técnicas de inyección (inyección intramuscular vs. infiltración de puntos gatillo vs. bloqueo del nervio trigémino) para HZ que afecta el nervio trigémino (cara).

Los objetivos secundarios incluyen:

Comparar la incidencia de Neuralgia Posherpética (NPH) a los 3 y 6 meses después del tratamiento entre los grupos de intervención.

Evaluar el consumo de analgésicos de rescate (celecoxib, tramadol) a lo largo del tiempo.

Evaluar el consumo de pregabalina a lo largo del tiempo.

Evaluar la satisfacción del paciente con el tratamiento.

Evaluar los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

Monitorear y comparar los perfiles de seguridad y tolerabilidad de todas las estrategias de intervención.

1.3. Diseño del Estudio

Diseño General: Este es un ensayo prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con una evaluación de punto final cegada (diseño PROBE). El ensayo comprende cuatro subestudios independientes, cada uno con un diseño de grupos paralelos.

Características Clave del Diseño:

Aleatorización: Los participantes serán asignados aleatoriamente a sus respectivos grupos de estudio utilizando una secuencia de números aleatorios generada por computadora creada con el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) versión 25.0. La aleatorización se estratificará por centro de estudio para garantizar el equilibrio entre los grupos en factores como la duración de la enfermedad, la intensidad del dolor basal y el dermatoma afectado. La proporción de asignación es 1:1:1 en los cuatro subestudios.

Cegamiento (Enmascaramiento): Este es un estudio abierto para los médicos tratantes y los pacientes debido a las diferencias obvias entre las inyecciones sistémicas y los procedimientos locales. Sin embargo, para minimizar el sesgo de evaluación, el punto final está cegado. Específicamente, los médicos responsables de las evaluaciones posteriores al tratamiento durante el seguimiento, los evaluadores de resultados y los analistas de datos estarán cegados a las asignaciones de grupos de tratamiento. Los operadores que realizan las inyecciones no participan en ninguna evaluación de seguimiento o análisis de datos.

Duración: La intervención es una administración única (o una serie corta para algunas técnicas locales). La duración total del estudio para cada participante será de aproximadamente 6 meses, con evaluaciones de seguimiento en la Semana 1, Semana 2, Mes 1, Mes 3 y Mes 6.

Estructuras de los Subestudios:

Estudio 1 (Comparación de Vías Sistémicas):

Grupo 1: Grupo de Control (n=59): Terapia antiviral estándar + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 2: Grupo IM (n=59): Terapia antiviral estándar + Inyección IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 3: Grupo IV (n=59): Terapia antiviral estándar + Infusión IV única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Estudio 2 (Comparación de Dosis Intravenosas):

Grupo 1: Grupo de Control (n=44): Terapia antiviral estándar + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 2: Grupo 4mg (n=44): Terapia antiviral estándar + Infusión IV única de DXP 4 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 3: Grupo 8mg (n=44): Terapia antiviral estándar + Infusión IV única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Estudio 3 (HZ del Nervio Espinal - Técnicas de Inyección):

Grupo 1: Grupo IM (n=43): Terapia antiviral estándar + Inyección IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 2: Grupo TPI (n=43): Terapia antiviral estándar + Infiltración de Puntos Gatillo con DXP 8 mg + Lidocaína al 1% + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 3: Grupo PI (n=43): Terapia antiviral estándar + Bloqueo Nervioso Paravertebral con DXP 8 mg + Lidocaína al 1% + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Estudio 4 (HZ del Nervio Trigémino - Técnicas de Inyección):

Grupo 1: Grupo IM (n=40): Terapia antiviral estándar + Inyección IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 2: Grupo TPI (n=40): Terapia antiviral estándar + Infiltración de Puntos Gatillo con DXP 8 mg + Lidocaína al 1% + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

Grupo 3: Grupo TNI (n=40): Terapia antiviral estándar + Bloqueo del Nervio Trigémino con DXP 8 mg + Lidocaína al 1% + Pregabalina + Analgésicos de rescate.

1.4. Participantes (Población Sujeto)

1.4.1. Criterios de Elegibilidad

Criterios de Inclusión (Comunes a Todos los Estudios):

Pacientes de sexo masculino o femenino de 18 a 75 años (inclusive).

Diagnóstico clínico de Herpes Zóster agudo o subagudo, con el inicio de la erupción característica dentro de los 90 días previos a la inscripción.

Presencia de dolor moderado a severo, definido como una puntuación de ≥ 7 cm en una Escala Visual Analógica (EVA) de 10 cm, donde 0 representa "sin dolor" y 10 representa "dolor insoportable".

Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

Adicional para el Estudio 3: El HZ debe afectar los nervios espinales (dermatomas cervicales, torácicos o lumbares) y el paciente debe tener un recuento de puntos gatillo > 4.

Adicional para el Estudio 4: El HZ debe afectar el nervio trigémino (ramas oftálmica, maxilar o mandibular) y el paciente debe tener un recuento de puntos gatillo > 4.

Criterios de Exclusión:

Condición médica general deficiente que, en opinión del investigador, impide la participación segura en el estudio o la recepción de la intervención asignada.

Antecedentes conocidos de abuso de sustancias o dependencia de narcóticos.

Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio, incluida la finalización de diarios de pacientes y cuestionarios de autoevaluación.

Mujeres embarazadas o lactantes.

Uso concurrente de medicamentos inmunosupresores.

Presencia de enfermedades sistémicas graves y no controladas, como neoplasias hematológicas, cánceres activos o trastornos autoinmunes significativos.

Adicional para los Estudios 3 y 4: Presencia de una infección cutánea local en el sitio de punción propuesto para inyecciones/infiltraciones.

1.4.2. Cálculo del Tamaño Muestral

Los cálculos del tamaño muestral se realizaron para cada subestudio basándose en datos preliminares utilizando Análisis de Varianza (ANOVA) con una potencia del 90% (β=0,1) y un nivel alfa bilateral del 5% (α=0,05). Los cálculos tuvieron en cuenta una tasa estimada de abandono del 10%.

Estudio 1: Basado en las puntuaciones EVA esperadas a 1 mes de 3,8 (Control), 1,5 (IV) y 1,6 (IM), el tamaño muestral calculado fue de 53 por grupo. Ajustando por abandonos, la inscripción objetivo es de 59 pacientes por grupo (N total=177).

Estudio 2: Basado en las puntuaciones EVA esperadas de 4,2 (Control), 1,7 (4mg IV) y 1,9 (8mg IV), el tamaño muestral calculado fue de 39 por grupo. Ajustando por abandonos, la inscripción objetivo es de 44 pacientes por grupo (N total=132).

Estudio 3: Basado en las puntuaciones EVA esperadas de 2,2 (TPI), 2,4 (IM) y 3,0 (PI), el tamaño muestral calculado fue de 38 por grupo. Ajustando por abandonos, la inscripción objetivo es de 43 pacientes por grupo (N total=129).

Estudio 4: Basado en las puntuaciones EVA esperadas de 2,2 (TPI), 2,1 (IM) y 3,4 (TNI), el tamaño muestral calculado fue de 35 por grupo. Ajustando por abandonos, la inscripción objetivo es de 40 pacientes por grupo (N total=120).

La inscripción total planificada en los cuatro subestudios es de 558 pacientes.

1.5. Intervenciones

Todos los pacientes, independientemente de la asignación del grupo, recibirán una base de atención estándar:

Terapia Antiviral: Famciclovir 500 mg, tomado por vía oral tres veces al día durante un curso de 7 días. Esto se inicia lo antes posible, idealmente dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la erupción.

Régimen Analgésico Estándar:

Pregabalina: Una dosis fija de 300 mg diarios, administrada en dosis divididas (150 mg cada 12 horas). Se implementará un protocolo predefinido de reducción de dosis: una vez que un paciente reporte dolor leve (EVA ≤ 3), se intentará reducir la dosis de pregabalina. Si la EVA aumenta a >3, la dosis se restablecerá al último nivel efectivo.

Analgésicos de Rescate:

Celecoxib: 200 mg por vía oral, según sea necesario, hasta un máximo de dos veces por día.

Tramadol: 100 mg por vía oral, según sea necesario, hasta una dosis diaria máxima de 400 mg.

Medicamentos/Terapias Prohibidos: Se prohíbe el uso de cualquier otro analgésico oral. Se instruye a los pacientes para que no se sometan a ninguna otra terapia intervencionista para su ZAP (por ejemplo, bloqueos nerviosos, radiofrecuencia pulsada) durante el período de seguimiento del estudio.

Intervenciones Específicas del Estudio:

Grupos de Control (Estudios 1 y 2): Reciben solo la atención estándar descrita anteriormente.

Intervenciones con Palmitato de Dexametasona (DXP):

Administración Sistémica (Estudios 1 y 2): Después del examen físico de rutina y el monitoreo de signos vitales, se administrará una dosis única de DXP.

Inyección IM: Inyección intramuscular profunda.

Infusión IV: Infusión intravenosa durante un período estandarizado.

Administración Local (Estudios 3 y 4): Realizada por clínicos capacitados.

Infiltración de Puntos Gatillo (TPI): Infiltración de los puntos más dolorosos en el dermatoma afectado con una solución que contiene 8 mg de DXP y lidocaína al 1%.

Inyección Paravertebral (PI) / Bloqueo del Nervio Trigémino (TNI): Un procedimiento de bloqueo nervioso dirigido realizado con una solución que contiene 8 mg de DXP y lidocaína al 1%.

Monitoreo Post-Intervención: Después de cualquier inyección/infusión, los pacientes serán observados durante 30 minutos. Si los signos vitales permanecen estables, serán dados de alta.

1.6. Medidas de Resultado

1.6.1. Medida de Resultado Primaria:

Intensidad del Dolor: Cambio desde el basal en la intensidad del dolor medida por la Escala Visual Analógica (EVA, 0-10 cm) en los puntos de tiempo de seguimiento: Semana 1, Semana 2, Mes 1, Mes 3 y Mes 6.

1.6.2. Medidas de Resultado Secundarias:

Incidencia de Neuralgia Posherpética (NPH): Definida como una puntuación EVA > 0 a los 90 días o más después del inicio de la erupción del HZ. Evaluada en el Mes 3 y Mes 6.

Consumo de Analgésicos de Rescate: El porcentaje de pacientes que usan analgésicos de rescate (celecoxib, tramadol) y el consumo promedio se registrarán en cada seguimiento (Semana 1, 2, Mes 1, 3, 6).

Consumo de Pregabalina: La dosis diaria media de pregabalina se calculará y comparará entre grupos en cada punto de tiempo de seguimiento.

Satisfacción del Paciente: Evaluada utilizando una escala Likert de 5 puntos (1=Muy Insatisfecho a 5=Muy Satisfecho) en cada seguimiento.

Calidad de Vida (CV): Evaluada utilizando el cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Mundial de la Salud-BREF (WHOQOL-BREF) al inicio y en cada visita de seguimiento.

Seguridad y Tolerabilidad:

Incidencia y gravedad de Eventos Adversos (EA), particularmente aquellos relacionados con corticosteroides (por ejemplo, hiperglucemia, aumento de peso, hipertensión, edema, síntomas gastrointestinales) y complicaciones del procedimiento (por ejemplo, infección del sitio de punción, hematoma, lesión nerviosa, cicatrización retardada de lesiones).

Todos los EA se monitorearán durante todo el estudio, desde el momento del consentimiento informado hasta la visita de seguimiento final.

1.7. Recolección y Gestión de Datos

Datos Basales: Las características demográficas y clínicas se recopilarán al momento de la inscripción, incluidos edad, género, IMC, duración de la enfermedad, dermatoma afectado, enfermedades subyacentes, EVA basal y puntuaciones WHOQOL-BREF.

Diarios de Pacientes: Se proporcionará a los pacientes diarios para registrar las puntuaciones EVA de dolor máximo diario, detalles de todos los medicamentos analgésicos tomados (tipo, dosis, hora) y cualquier evento adverso.

Visitas de Seguimiento: Los datos se recopilarán durante las visitas ambulatorias regulares complementadas con seguimientos telefónicos estructurados en los puntos de tiempo especificados. Un médico del dolor designado en cada centro será responsable de la recolección y revisión de datos.

1.8. Plan de Análisis Estadístico

Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS versión 25.0. Se aplicarán los principios de los análisis por Intención de Tratar (ITT) y por Protocolo (PP).

Estadística Descriptiva: Las variables continuas se presentarán como media ± desviación estándar (DE) si se distribuyen normalmente, o mediana y rango intercuartílico (RIC) si están sesgadas. La normalidad se evaluará mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes.

Comparaciones Entre Grupos:

Para datos continuos distribuidos normalmente: Prueba t independiente o ANOVA.

Para datos continuos sesgados: Prueba U de Mann-Whitney o prueba de Kruskal-Wallis.

Para datos categóricos: Prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher.

Análisis del Resultado Primario: Para tener en cuenta medidas repetidas y posibles factores de confusión, el análisis primario para las puntuaciones EVA a lo largo del tiempo utilizará un Análisis de Covarianza de Medidas Repetidas (ANCOVA), ajustando por puntuaciones EVA basales, duración de la enfermedad, nivel dermatomal y otras covariables relevantes.

Análisis de Resultados Secundarios:

La incidencia de NPH (resultado binario) se analizará utilizando regresión logística multivariada, ajustando por covariables.

Otros resultados secundarios (consumo de analgésicos, CV) se analizarán utilizando pruebas paramétricas o no paramétricas apropiadas, utilizando ANCOVA para resultados continuos ajustando por valores basales.

Análisis de Seguridad: Todos los análisis de seguridad se realizarán en la Población de Seguridad. La incidencia de EA se resumirá por grupo.