Eficácia e Segurança dos Tratamentos com Dexametasona Palmitato Intravenoso na Dor Aguda e Subaguda do Herpes Zoster

O herpes-zóster (HZ), comumente conhecido como zona, é uma condição dolorosa causada pela reativação do vírus varicela-zóster (VZV). Tipicamente, apresenta-se como uma erupção vesicular dermatomal unilateral acompanhada por descritores de dor intensa, como sensações de queimadura, picadas e choques elétricos. A incidência global de HZ varia de 2 a 5 por 1000 pessoas-ano, com um aumento acentuado para 5,77-9,85 por 1000 pessoas-ano após os 50 anos, representando um fardo significativo para a saúde pública.

A dor associada ao HZ, denominada Dor Associada ao Zóster (DAZ), progride através de fases distintas: a fase prodrómica (1-5 dias antes da erupção), a fase aguda (≤30 dias após o início da erupção) e a fase subaguda (31-89 dias após o início da erupção). A complicação mais debilitante é a Neuralgia Pós-Herpética (NPH), definida como dor persistente por 90 dias ou mais após o início da erupção. A NPH afeta aproximadamente 30% dos doentes com HZ e pode persistir durante anos, diminuindo severamente a qualidade de vida. Um pilar fundamental da gestão do HZ é o tratamento precoce e agressivo da DAZ aguda e subaguda para alcançar alívio sintomático e potencialmente prevenir a transição para o estado de dor neuropática crónica da NPH.

A fisiopatologia da DAZ evolui ao longo do tempo. A DAZ aguda é predominantemente nociceptiva, impulsionada pela inflamação induzida pela replicação viral, necrose hemorrágica dos gânglios da raiz dorsal e edema tecidual que causa compressão nervosa. À medida que a doença progride, ocorre sensibilização periférica e central, conduzindo a dor neuropática. As diretrizes europeias atuais recomendam iniciar terapia antiviral (por exemplo, famciclovir) dentro de 72 horas após o início da erupção para limitar a replicação viral. A gestão farmacológica da dor inclui tipicamente analgésicos não opióides (por exemplo, AINEs como o celecoxib), analgésicos opióides (por exemplo, tramadol) e adjuvantes analgésicos como gabapentina ou pregabalina. No entanto, estas terapias convencionais têm limitações, incluindo efeitos secundários (gastrointestinais, neuropsiquiátricos, renais, hepáticos) e um impacto limitado na prevenção da NPH.

O papel dos corticosteroides na gestão do HZ permanece controverso. Dado que a inflamação é um impulsionador chave da dor aguda e do dano neural, as propriedades anti-inflamatórias potentes dos corticosteroides são teoricamente benéficas. Uma meta-análise de corticosteroides sistémicos (por exemplo, prednisona) mostrou eficácia no alívio da dor aguda, mas nenhum efeito significativo na prevenção da NPH. Além disso, os corticosteroides sistémicos estão associados a riscos bem documentados, incluindo hiperglicemia, hipertensão, aumento de peso e problemas gastrointestinais. Consequentemente, as evidências atuais não suportam o uso rotineiro de corticosteroides sistémicos para a DAZ devido a um perfil risco-benefício incerto.

O Palmitato de Dexametasona (DXP) é um pró-fármaco lipofílico da dexametasona com propriedades farmacológicas únicas. Tem uma longa meia-vida biológica (36-72 horas) e alta solubilidade lipídica. Isto permite que seja preferencialmente captado por células fagocitárias e direcionado para locais de inflamação, resultando em concentrações locais mais elevadas e potencialmente menor exposição sistémica em comparação com corticosteroides tradicionais. Esta ação direcionada pode traduzir-se em eficácia aumentada e um perfil de segurança mais favorável. Estudos anteriores exploraram o uso de DXP em bloqueios nervosos locais para a DAZ, demonstrando promessa. No entanto, estes procedimentos são tecnicamente exigentes, requerem orientação por ultrassom e acarretam riscos de lesão tecidual, limitando a sua aplicabilidade generalizada.

Este estudo visa abordar uma lacuna crítica de evidência, investigando a eficácia e segurança do DXP administrado sistemicamente (intramuscular e intravenoso) como uma alternativa mais acessível aos bloqueios nervosos complexos. Além disso, comparará diretamente a administração sistémica com técnicas localizadas (infiltração de pontos dolorosos, bloqueios paravertebrais e do nervo trigémeo) em diferentes populações de doentes (HZ do nervo espinal e trigémeo) e doses. A hipótese principal é que o DXP, controlando eficazmente a inflamação precoce através de várias vias de administração, proporcionará um alívio da dor superior e reduzirá a incidência de NPH em comparação com a terapia padrão isolada, com um perfil de segurança aceitável.

1.2. Objetivo

O objetivo principal desta série de estudos é avaliar a eficácia de diferentes vias de administração e doses de Palmitato de Dexametasona (DXP), em combinação com a terapia padrão, versus a terapia padrão isolada, na redução da intensidade da dor em doentes com Herpes Zóster agudo e subagudo.

O estudo consiste em quatro subestudos distintos mas paralelos:

Estudo 1: Comparar a eficácia da administração sistémica de DXP (injeção Intramuscular vs. Intravenosa) contra um grupo de controlo que recebe terapia padrão.

Estudo 2: Comparar a eficácia de duas doses intravenosas diferentes de DXP (4 mg vs. 8 mg) contra um grupo de controlo.

Estudo 3: Comparar a eficácia de diferentes técnicas de injeção (Intramuscular vs. Infiltração de Pontos Dolorosos vs. Injeção Paravertebral) para HZ que afeta nervos espinais (tronco).

Estudo 4: Comparar a eficácia de diferentes técnicas de injeção (Intramuscular vs. Infiltração de Pontos Dolorosos vs. Bloqueio do Nervo Trigémeo) para HZ que afeta o nervo trigémeo (face).

Objetivos secundários incluem:

Comparar a incidência de Neuralgia Pós-Herpética (NPH) aos 3 e 6 meses após o tratamento entre os grupos de intervenção.

Avaliar o consumo de analgésicos de resgate (celecoxib, tramadol) ao longo do tempo.

Avaliar o consumo de pregabalina ao longo do tempo.

Avaliar a satisfação do doente com o tratamento.

Avaliar as alterações na qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS).

Monitorizar e comparar os perfis de segurança e tolerabilidade de todas as estratégias de intervenção.

1.3. Desenho do Estudo

Desenho Global: Este é um ensaio prospetivo, randomizado, multicêntrico, aberto e controlado com avaliação cega do endpoint (desenho PROBE). O ensaio compreende quatro subestudos independentes, cada um com um desenho de grupos paralelos.

Características Principais do Desenho:

Randomização: Os participantes serão aleatoriamente atribuídos aos respetivos grupos de estudo usando uma sequência de números aleatórios gerada por computador criada com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 25.0. A randomização será estratificada por centro de estudo para garantir equilíbrio entre os grupos para fatores como duração da doença, intensidade da dor basal e dermatoma afetado. A proporção de alocação é 1:1:1 em todos os quatro subestudos.

Cegamento (Mascaramento): Este é um estudo aberto para os médicos tratantes e doentes devido às diferenças óbvias entre injeções sistémicas e procedimentos locais. No entanto, para minimizar o viés de avaliação, o endpoint é cego. Especificamente, os médicos responsáveis pelas avaliações pós-tratamento durante o seguimento, os avaliadores de resultados e os analistas de dados estarão cegos para as atribuições dos grupos de tratamento. Os operadores que realizam as injeções não estão envolvidos em quaisquer avaliações de seguimento ou análise de dados.

Duração: A intervenção é uma única administração (ou uma curta série para algumas técnicas locais). A duração total do estudo para cada participante será de aproximadamente 6 meses, envolvendo avaliações de seguimento na Semana 1, Semana 2, Mês 1, Mês 3 e Mês 6.

Estruturas dos Subestudos:

Estudo 1 (Comparação de Via Sistémica):

Grupo 1: Grupo de Controlo (n=59): Terapia antiviral padrão + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 2: Grupo IM (n=59): Terapia antiviral padrão + Injeção IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 3: Grupo IV (n=59): Terapia antiviral padrão + Perfusão IV única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Estudo 2 (Comparação de Dose Intravenosa):

Grupo 1: Grupo de Controlo (n=44): Terapia antiviral padrão + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 2: Grupo 4mg (n=44): Terapia antiviral padrão + Perfusão IV única de DXP 4 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 3: Grupo 8mg (n=44): Terapia antiviral padrão + Perfusão IV única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Estudo 3 (HZ do Nervo Espinal - Técnicas de Injeção):

Grupo 1: Grupo IM (n=43): Terapia antiviral padrão + Injeção IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 2: Grupo TPI (n=43): Terapia antiviral padrão + Infiltração de Pontos Dolorosos com DXP 8 mg + Lidocaína 1% + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 3: Grupo PI (n=43): Terapia antiviral padrão + Bloqueio Paravertebral com DXP 8 mg + Lidocaína 1% + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Estudo 4 (HZ do Nervo Trigémeo - Técnicas de Injeção):

Grupo 1: Grupo IM (n=40): Terapia antiviral padrão + Injeção IM única de DXP 8 mg + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 2: Grupo TPI (n=40): Terapia antiviral padrão + Infiltração de Pontos Dolorosos com DXP 8 mg + Lidocaína 1% + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

Grupo 3: Grupo TNI (n=40): Terapia antiviral padrão + Bloqueio do Nervo Trigémeo com DXP 8 mg + Lidocaína 1% + Pregabalina + Analgésicos de resgate.

1.4. Participantes (População de Sujeitos)

1.4.1. Critérios de Elegibilidade

Critérios de Inclusão (Comuns a Todos os Estudos):

Doentes do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 75 anos (inclusive).

Diagnóstico clínico de Herpes Zóster agudo ou subagudo, com início da erupção característica dentro de 90 dias antes da inscrição.

Presença de dor moderada a grave, definida como uma pontuação ≥ 7 cm numa Escala Visual Analógica (EVA) de 10 cm, onde 0 representa "sem dor" e 10 representa "dor insuportável".

Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Adicional para o Estudo 3: O HZ deve afetar os nervos espinais (dermatomas cervicais, torácicos ou lombares) e o doente deve ter uma contagem de pontos dolorosos > 4.

Adicional para o Estudo 4: O HZ deve afetar o nervo trigémeo (ramos oftálmico, maxilar ou mandibular) e o doente deve ter uma contagem de pontos dolorosos > 4.

Critérios de Exclusão:

Estado geral de saúde precário que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo ou a receção da intervenção atribuída.

História conhecida de abuso de substâncias ou dependência de narcóticos.

Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo, incluindo preenchimento de diários do doente e questionários de autoavaliação.

Mulheres grávidas ou a amamentar.

Uso concomitante de medicamentos imunossupressores.

Presença de doenças sistémicas graves e não controladas, como neoplasias hematológicas, cancros ativos ou doenças autoimunes significativas.

Adicional para os Estudos 3 e 4: Presença de uma infeção cutânea local no local de punção proposto para injeções/infiltrações.

1.4.2. Cálculo do Tamanho da Amostra

Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados para cada subestudo com base em dados preliminares usando Análise de Variância (ANOVA) com um poder de 90% (β=0,1) e um nível alfa bilateral de 5% (α=0,05). Os cálculos consideraram uma taxa estimada de abandono de 10%.

Estudo 1: Com base nas pontuações EVA esperadas aos 1 mês de 3,8 (Controlo), 1,5 (IV) e 1,6 (IM), o tamanho da amostra calculado foi de 53 por grupo. Aumentando para abandonos, o recrutamento alvo é de 59 doentes por grupo (N total=177).

Estudo 2: Com base nas pontuações EVA esperadas de 4,2 (Controlo), 1,7 (4mg IV) e 1,9 (8mg IV), o tamanho da amostra calculado foi de 39 por grupo. Aumentando para abandonos, o recrutamento alvo é de 44 doentes por grupo (N total=132).

Estudo 3: Com base nas pontuações EVA esperadas de 2,2 (TPI), 2,4 (IM) e 3,0 (PI), o tamanho da amostra calculado foi de 38 por grupo. Aumentando para abandonos, o recrutamento alvo é de 43 doentes por grupo (N total=129).

Estudo 4: Com base nas pontuações EVA esperadas de 2,2 (TPI), 2,1 (IM) e 3,4 (TNI), o tamanho da amostra calculado foi de 35 por grupo. Aumentando para abandonos, o recrutamento alvo é de 40 doentes por grupo (N total=120).

O recrutamento total planeado em todos os quatro subestudos é de 558 doentes.

1.5. Intervenções

Todos os doentes, independentemente da atribuição do grupo, receberão uma base de cuidados padrão:

Terapia Antiviral: Famciclovir 500 mg, tomado por via oral três vezes ao dia durante um curso de 7 dias. Isto é iniciado o mais cedo possível, idealmente dentro de 72 horas após o início da erupção.

Regime Analgésico Padrão:

Pregabalina: Uma dose fixa de 300 mg diários, administrada em doses divididas (150 mg a cada 12 horas). Um protocolo pré-definido de redução de dose será implementado: assim que um doente reportar dor leve (EVA ≤ 3), será feita uma tentativa de reduzir a dose de pregabalina. Se a EVA aumentar para >3, a dose será retornada ao último nível eficaz.

Analgésicos de Resgate:

Celecoxib: 200 mg por via oral, conforme necessário, até um máximo de duas vezes por dia.

Tramadol: 100 mg por via oral, conforme necessário, até uma dose diária máxima de 400 mg.

Medicamentos/Terapias Proibidos: O uso de quaisquer outros analgésicos orais é proibido. Os doentes são instruídos a não se submeterem a quaisquer outras terapias intervencionistas para a sua DAZ (por exemplo, bloqueios nervosos, radiofrequência pulsada) durante o período de seguimento do estudo.

Intervenções Específicas do Estudo:

Grupos de Controlo (Estudos 1 e 2): Recebem apenas os cuidados padrão descritos acima.

Intervenções com Palmitato de Dexametasona (DXP):

Administração Sistémica (Estudos 1 e 2): Após exame físico de rotina e monitorização de sinais vitais, será administrada uma dose única de DXP.

Injeção IM: Injeção intramuscular profunda.

Perfusão IV: Perfusão intravenosa durante um período padronizado.

Administração Local (Estudos 3 e 4): Realizada por clínicos treinados.

Infiltração de Pontos Dolorosos (TPI): Infiltração dos pontos mais dolorosos no dermatoma afetado com uma solução contendo 8 mg de DXP e lidocaína a 1%.

Injeção Paravertebral (PI) / Bloqueio do Nervo Trigémeo (TNI): Um procedimento de bloqueio nervoso direcionado realizado com uma solução contendo 8 mg de DXP e lidocaína a 1%.

Monitorização Pós-Intervenção: Após qualquer injeção/perfusão, os doentes serão observados durante 30 minutos. Se os sinais vitais permanecerem estáveis, serão dispensados.

1.6. Medidas de Resultado

1.6.1. Medida de Resultado Primária:

Intensidade da Dor: Alteração desde o baseline na intensidade da dor medida pela Escala Visual Analógica (EVA, 0-10 cm) nos momentos de seguimento: Semana 1, Semana 2, Mês 1, Mês 3 e Mês 6.

1.6.2. Medidas de Resultado Secundárias:

Incidência de Neuralgia Pós-Herpética (NPH): Definida como uma pontuação EVA > 0 aos 90 dias ou mais após o início da erupção de HZ. Avaliada aos 3 e 6 meses.

Consumo de Analgésicos de Resgate: A percentagem de doentes que utilizam analgésicos de resgate (celecoxib, tramadol) e o consumo médio serão registados em cada seguimento (Semana 1, 2, Mês 1, 3, 6).

Consumo de Pregabalina: A dose diária média de pregabalina será calculada e comparada entre grupos em cada momento de seguimento.

Satisfação do Doente: Avaliada usando uma escala de Likert de 5 pontos (1=Muito Insatisfeito a 5=Muito Satisfeito) em cada seguimento.

Qualidade de Vida (QV): Avaliada usando o questionário World Health Organization Quality of Life-BREF (WHOQOL-BREF) no baseline e em cada visita de seguimento.

Segurança e Tolerabilidade:

Incidência e gravidade de Eventos Adversos (EA), particularmente aqueles relacionados com corticosteroides (por exemplo, hiperglicemia, aumento de peso, hipertensão, edema, sintomas gastrointestinais) e complicações procedimentais (por exemplo, infeção no local da punção, hematoma, lesão nervosa, cicatrização tardia da lesão).

Todos os EA serão monitorizados ao longo do estudo, desde o momento do consentimento informado até à visita final de seguimento.

1.7. Recolha e Gestão de Dados

Dados Basais: Características demográficas e clínicas serão recolhidas na inscrição, incluindo idade, género, IMC, duração da doença, dermatoma afetado, doenças subjacentes, EVA basal e pontuações WHOQOL-BREF.

Diários do Doente: Serão fornecidos diários aos doentes para registarem as pontuações diárias máximas de dor na EVA, detalhes de todos os medicamentos analgésicos tomados (tipo, dose, hora) e quaisquer eventos adversos.

Visitas de Seguimento: Os dados serão recolhidos durante consultas ambulatoriais regulares complementadas por seguimentos telefónicos estruturados nos momentos especificados. Um médico da dor designado em cada centro será responsável pela recolha e revisão de dados.

1.8. Plano de Análise Estatística

As análises estatísticas serão realizadas usando o SPSS versão 25.0. Serão aplicados os princípios das análises Intenção de Tratar (ITT) e Por Protocolo (PP).

Estatísticas Descritivas: As variáveis contínuas serão apresentadas como média ± desvio padrão (DP) se normalmente distribuídas, ou mediana e intervalo interquartil (RIQ) se assimétricas. A normalidade será avaliada usando o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas serão expressas como frequências e percentagens.

Comparações Entre Grupos:

Para dados contínuos e normalmente distribuídos: Teste t independente ou ANOVA.

Para dados contínuos e assimétricos: Teste U de Mann-Whitney ou teste de Kruskal-Wallis.

Para dados categóricos: Teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

Análise do Resultado Primário: Para considerar medidas repetidas e potenciais fatores de confusão, a análise primária para as pontuações EVA ao longo do tempo usará uma Análise de Covariância de Medidas Repetidas (ANCOVA), ajustando para pontuações EVA basais, duração da doença, nível dermatomal e outras covariáveis relevantes.

Análise dos Resultados Secundários:

A incidência de NPH (resultado binário) será analisada usando regressão logística multivariada, ajustando para covariáveis.

Outros resultados secundários (consumo de analgésicos, QV) serão analisados usando testes paramétricos ou não paramétricos apropriados, com ANCOVA usado para resultados contínuos ajustando para valores basais.

Análise de Segurança: Todas as análises de segurança serão conduzidas na População de Segurança. A incidência de EA será resumida por grupo.