凍結全胚移植サイクルにおける黄体形成ホルモンサージ抑制のための皮下投与天然プロゲステロン（プロルテックス）と酢酸セトロレリックスの比較試験。 (IVF ART)

タイトル：凍結全胚移植（フリーズオール）IVFサイクルにおける黄体形成ホルモン（LH）サージ抑制のための皮下天然プロゲステロン（プロルテックス）対酢酸セトロレリックスの非劣性無作為化比較試験。

1. 主任研究者：

   Ahmed Elbohoty教授、修士、医学博士、FRCOG、EFRM、Trust Fertility Clinic、アブダビ、UAE メール：ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   共同研究者：

   Walid Sayed博士 - Trust Fertility Clinic グループ医療ディレクター Irfan Aslam博士 - Trust Fertility Clinic グループIVFラボディレクター Amani Kanan博士 - 産婦人科専門医 Nayrouz Gezaf博士 - 産婦人科専門医 試験登録：ClinicalTrials.govに登録予定 倫理承認：Burjeel Holdingsの施設内審査委員会（IRB）による承認予定

   施設カバレッジ下の標準IVF手順：

   すべての手順（卵巣刺激、ホルモンモニタリング、採卵）は、Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical Cityで既に行われている日常臨床実践と同一です。

   参加者は、標準IVF患者と同じモニタリングと安全対策を受けます。

   追加の介入は導入されず、すべての臨床ケアは施設の確立されたプロトコルの枠組み内にとどまります。

   研究者と施設の両方は、すべての日常的な不妊治療手順に適用される既存の医療過誤および賠償責任保険に加入しています。

   実施される倫理的保護措置：

   参加者は、承認された薬剤の使用や標準ケアからの逸脱がないことなど、プロトコルのすべての側面を概説した詳細なインフォームドコンセントを提供します。

2. 背景：体外受精（ART）における良好な結果を得るためには、制御された卵巣刺激（COS）中の早期黄体形成ホルモン（LH）サージの防止が重要です。 皮下投与されるGnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）拮抗薬である酢酸セトロレリックスは、現在の黄体形成ホルモン抑制の標準治療です。 しかしながら、新しい皮下製剤（プロルテックス）の天然プロゲステロンは、実行可能な代替手段を提供する可能性があります。

   プロルテックスは、天然プロゲステロンとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBCD）の水溶性複合体であり、米国特許第4,727,064号（Pitha, J.）として特許取得されており、皮下注射を可能にします。 これにより、治療が簡素化され、患者のアドヒアランスが向上する可能性があります。

   プロゲステロン製剤は、黄体形成ホルモンサージを抑制するために世界的に/UAEで広く研究され使用されています。 これは適応外使用の例ですが、プロゲステロンの使用における標準的な適応となります。 いくつかの研究は、外因性プロゲステロンが卵胞発育と卵子の能力を維持しながら、効果的に黄体形成ホルモンの放出を抑制できることを実証しています。 さらに、プロゲスチンを用いたプロトコルは、GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）拮抗薬と比較して、費用対効果が高く、投与方法も類似している可能性があります。

   我々の知る限り、これは皮下プロゲステロン製剤（プロルテックス）と酢酸セトロレリックスを、同じ投与経路で直接比較し、黄体形成ホルモンサージ抑制の観点から評価する初めての無作為化試験です。 この特定の研究に関しては、関連する公表された研究はありません。 この無作為化比較試験は、この研究ギャップに対処し、既に承認されている二つの標準治療薬を比較し、プロルテックスが黄体形成ホルモンレベルを抑制するための実行可能な代替薬として使用できるかどうかを確認するために実施されます。

   研究目的：

   主要目的：

   凍結全胚移植IVFサイクルにおける早期排卵の防止において、皮下天然プロゲステロン（プロルテックス）が酢酸セトロレリックスに対して非劣性であるかどうかを評価すること。

3. 副次目的：

   採取卵子数、MII卵子率、受精率、胚盤胞形成率を比較すること 卵巣刺激期間を評価すること ホルモンレベル（黄体形成ホルモン、エストラジオール、プロゲステロン）をモニタリングすること 患者の忍容性、快適性、アドヒアランスを評価すること 両プロトコルの費用対効果を比較すること

   研究デザイン：

   デザイン：前向き、第IV相、無作為化、オープンラベル、非劣性試験 設定：Trust Fertility Clinic、アブダビ、UAE 無作為化：1:1ブロック無作為化、年齢と卵巣予備能で層別化

   群：

   対照群（A）：酢酸セトロレリックス 0.25 mg 皮下投与、刺激5日目からトリガー日まで毎日 試験群（B）：天然プロゲステロン 25 mg 皮下投与（プロルテックス）、刺激5日目からトリガー日まで毎日

4. サンプルサイズの根拠：

   過去の研究に基づくと、GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）拮抗薬サイクルにおける早期排卵の発生率は約5％です（Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021）。 非劣性マージンとして5％（すなわち、総閾値10％）が選択され、臨床的許容基準に沿っています（Fatemi et al., 2019）。 α = 0.05（片側）、検出力80％とすると、各群に必要な最小サンプル数は102例です。 10％の脱落を考慮し、総登録目標は230名（各群115名）です。

   データはExcelに入力され、データ収集フォームは参加者ファイルに添付され、安全な研究データベースにアップロードされます。

5. 適格基準：

   包含基準：

   18歳から40歳の女性 体格指数（BMI）＜ 35 kg/m² 前胞状卵胞数（AFC） ≧ 8 または抗ミュラー管ホルモン（AMH） ≧ 1.2 ng/mL 凍結全胚移植IVFを受ける者（卵巣過剰刺激症候群（OHSS）リスク、着床前遺伝子検査（PGT）、または個人的希望による）

   除外基準：

   低反応者（ボローニャ基準） 子宮内膜症ステージIII-IV 下垂体または視床下部機能障害 新鮮胚移植を計画している場合 重度の男性因子 精液検査：精子数 ＜1 × 10^6（＜100万/ml）または無精子症）

6. 刺激プロトコル：

   刺激：

   卵巣刺激は、自然または消退出血誘発後の月経周期の2日目から5日目の間に開始され、医師の評価および基礎超音波検査とホルモン評価に基づいて決定されます。

   卵巣刺激は、医師の裁量と患者の特性に基づき、ヒト閉経期性腺刺激ホルモン（HMG）または組換えFSHを用いて行われます。

   開始用量（通常150-300 IU/日）は、年齢、BMI（体格指数）、AMH（抗ミュラー管ホルモン）、前胞状卵胞数に基づいて個別化されます。 性腺刺激ホルモンの選択は記録され、研究群間での分布はバランスを確保するために分析されます。

   黄体形成ホルモン抑制：

   酢酸セトロレリックス 0.25 mg 皮下投与（対照） 天然プロゲステロン 25 mg 皮下投与（プロルテックス）（介入） 刺激5日目から排卵トリガー日まで開始 トリガー：医師の評価に基づき、トリプトレリン 0.2 mg 皮下投与または組換えhCG（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）のいずれか 採卵：トリガー後36時間 胚取り扱い：すべての胚について胚盤胞培養後、ガラス化保存（胚生検の有無にかかわらず）

   施設カバレッジ下の標準IVF手順：

   すべての手順（卵巣刺激、ホルモンモニタリング、採卵）は、Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical Cityで既に行われている日常臨床実践と同一です。

   参加者は、標準IVF患者と同じモニタリングと安全対策を受けます。

   追加の介入は導入されず、すべての臨床ケアは施設の確立されたプロトコルの枠組み内にとどまります。

   研究治療と評価は、これらが標準治療とみなされるため、患者の医療保険または自己負担でカバーされます。 参加者が標準IVFサイクルで通常遭遇するリスクを超える追加の予想されるリスクはなく、その場合、患者は保険または自己負担のカバレッジに沿って病院から適切な医療ケアを受けます。

7. モニタリングとホルモン評価：

   モニタリングスケジュール：

   超音波卵胞計測は、卵胞発育のモニタリングと早期排卵の検出のための主要なツールとなります。

   経腟超音波検査は以下の日に実施されます：

   刺激5日目 刺激8日目 トリガー日

   各検査では以下を評価します：

   成長卵胞の数とサイズ 刺激に対する卵巣反応 卵胞破裂または崩壊の兆候 ダグラス窩における自由液体の有無 血清黄体形成ホルモン、エストラジオール（E2）、プロゲステロン（P4）は、同じ日に測定され、ホルモンプロファイルが作成されます。

   プロルテックス群では、外因性投与によりプロゲステロンが上昇することが予想され、早期排卵の定義には使用されません。

   超音波ベースの卵胞計測が早期排卵の主要な診断ツールとなります。 血清黄体形成ホルモンレベルは補助データとしてのみ記録されます。

8. 安全性モニタリング：

   卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率と重症度 局所注射反応 患者は、あらゆる副作用/反応または合併症についてフォローアップされます。 そのようなすべての症例は主任研究者に報告されます。

   最小限のリスクプロファイル：

   これは、二つの薬剤（酢酸セトロレリックスと天然プロゲステロン（プロルテックス®））を含む、研究者主導の第IV相試験であり、両薬剤は以下の通りです：

   認可され、日常臨床実践で広く使用されている； IVFにおけるLH抑制と黄体期補充のために承認された臨床適応内で投与される； 確立された安全性プロファイルを有し、研究用または実験的な化合物は導入されていない。

   参加者が標準IVFサイクルで通常遭遇するリスクを超える追加のリスクはありません。

   初回ヒト試験または高リスク試験ではない：

   セトロレリックスは広く使用されているGnRH拮抗薬であり、プロルテックス®は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと複合化された生体同一性プロゲステロンの皮下製剤であり、複数の研究で有効性と忍容性が示され、経口合成プロゲスチンよりも安全であることが示されています。

   この研究は、用量漸増、新しい投与技術、または脆弱な集団を含みません。 これは、LH抑制に使用される薬剤のみが異なる、臨床的に受け入れられている二つのプロトコルを比較するように設計されています。

9. 中間安全性解析：

   中間解析は、各群40名の参加者が登録された後に行われます。 以下を評価します：

   プロルテックス群における早期排卵率 早期の安全性懸念 プロルテックス群の排卵率が10％を超えるか、対照群よりも有意に高い場合、安全性上の理由から試験を早期に終了する可能性があります。

10. アウトカム：

    主要アウトカム：

    早期排卵、以下のいずれかで定義：

    超音波所見による卵胞破裂の証拠、以下を含む：

    優位卵胞の消失または崩壊 後腟円蓋部における自由液体の出現 採卵時に予想される卵胞構造の欠如 血清黄体形成ホルモン ≧ 10 IU/L またはベースラインからの ≧ 3倍上昇は補助的に記録される場合がありますが、超音波所見が決定的な診断基準となります。

    副次アウトカム：

    採取卵子数 MII卵子率 受精率 胚盤胞形成率 刺激期間（日数） ホルモンプロファイル（黄体形成ホルモン、エストラジオール、プロゲステロン） 卵巣過剰刺激症候群（OHSS）発生率 患者満足度と忍容性 費用対効果

11. 費用対効果分析：

    費用対効果は、医療提供者の観点から分析され、以下の直接医療費を含む効果的なアウトカムあたりの費用を計算します：

    費用入力：

    薬剤（プロルテックスまたはセトロタイド＋性腺刺激ホルモン） モニタリング（超音波検査および検査室） トリガー薬剤 卵巣過剰刺激症候群（OHSS）または合併症の管理 採卵費用 受精費用 胚モニタリング費用

    効果指標：

    MII卵子1個あたりの費用 胚盤胞1個あたりの費用 黄体形成ホルモンサージ抑制成功1回あたりの費用

    指標：

    費用対効果比（CER）= 総費用 ÷ アウトカム 増分費用対効果比（ICER）= （費用₁ - 費用₂） ÷ （効果₁ - 効果₂） 感度分析では、価格変動性と排卵率の差の影響を評価します。

12. 研究期間：

この研究の推定期間は、登録、中間解析、データ完成を含めて9か月です。 各参加者は、約2週間続く単一の刺激サイクルを受けます。 中間解析は、80名の参加者がサイクルを完了した後に行われます。