Klinisk forsøg, der sammenligner subkutan naturlig progesteron (Prolutex) vs. cetrorelixacetat til undertrykkelse af luteiniserende hormon-surge i freeze-all IVF-cyklusser. (IVF ART)

Titel: En ikke-underlegenhed randomiseret kontrolleret undersøgelse, der sammenligner subkutan naturlig progesteron (Prolutex) vs. cetrorelixacetat til undertrykkelse af luteiniserende hormon-surge i frys-alle IVF-cyklusser.

1. Hovedundersøger:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE E-mail: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Medundersøgere:

   Dr. Walid Sayed - Gruppemedicinsk direktør Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam - Gruppe IVF-laboratoriedirektør Trust Fertility Clinic Dr. Amani Kanan - Specialist i obstetrik og gynækologi Dr. Nayrouz Gezaf - Specialist i obstetrik og gynækologi Studieregistrering: At blive registreret på ClinicalTrials.gov Etisk godkendelse: At blive godkendt af Institutional Review Board (IRB) hos Burjeel Holdings

   Standard IVF-procedurer under institutionel dækning:

   Alle procedurer - ovariel stimulation, hormonovervågning og ægcelleudtagning - er identiske med den rutinemæssige kliniske praksis, der allerede udføres på Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Deltagerne vil modtage den samme overvågning og sikkerhedsforanstaltninger som standard IVF-patienter.

   Ingen yderligere indgreb vil blive introduceret, og al klinisk pleje forbliver inden for rammerne af institutionens etablerede protokoller.

   Både undersøgerne og institutionen er dækket under eksisterende fejlbehandlings- og ansvarsforsikringer, som gælder for alle rutinemæssige fertilitetsprocedurer.

   Etiske sikringsmekanismer på plads:

   Deltagerne vil give detaljeret informeret samtykke, der beskriver alle aspekter af protokollen, herunder brugen af godkendte lægemidler og manglen på afvigelse fra standardpleje.

2. Baggrund: Forebyggelse af for tidlig luteiniserende hormon (LH)-surge under kontrolleret ovariel stimulation (COS) er afgørende for at optimere resultaterne i assisteret reproduktionsteknologi (ART). Cetrorelixacetat, en GnRH (gonadotropinfrigørende hormon) antagonist administreret subkutant, er den nuværende standard til undertrykkelse af luteiniserende hormon. Imidlertid kan naturlig progesteron i en ny subkutan formulering (Prolutex) udgøre et levedygtigt alternativ.

   Prolutex er et vandopløseligt kompleks af naturlig progesteron med hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD), patenteret som US Patent No. 4,727,064 (Pitha, J.), der muliggør subkutan injektion. Dette kan forenkle behandlingen og forbedre patientens compliance.

   Progesteronformer er velundersøgte og anvendes globalt/i UAE til at undertrykke luteiniserende hormon-surge. Det er et eksempel på off-label brug, som bliver en standardindikation for brug af progesteron. Flere undersøgelser har vist, at eksogen progesteron effektivt kan undertrykke frigivelse af luteiniserende hormon samtidig med at opretholde follikeludvikling og ægcellekompetence. Desuden er progestin-baserede protokoller potentielt mere omkostningseffektive og lignende at administrere sammenlignet med GnRH (gonadotropinfrigørende hormon) antagonister.

   Så vidt vi ved, er dette den første randomiserede undersøgelse, der direkte sammenligner en subkutan progesteronformulering (Prolutex) med cetrorelixacetat, administreret via samme rute, med hensyn til undertrykkelse af luteiniserende hormon-surge. For denne specifikke forskning er der ingen relevante offentliggjorte undersøgelser tilgængelige. Denne randomiserede kontrollerede undersøgelse vil blive udført for at adressere forskningshullet og sammenligne de to allerede godkendte standardplejelægemidler for at se, om Prolutex kan bruges som et levedygtigt alternativ til at undertrykke luteiniserende hormonniveauer.

   Undersøgelsens formål:

   Primært formål:

   At evaluere, om subkutan naturlig progesteron (Prolutex) er ikke-underlegen for cetrorelixacetat i at forhindre for tidlig ægløsning i frys-alle IVF-cyklusser.

3. Sekundære formål:

   At sammenligne antallet af udtagede ægceller, MII-rate, befrugtningsrate og blastocystdannelsesrate At vurdere varigheden af ovariel stimulation At overvåge hormonniveauer (luteiniserende hormon, østradiol, progesteron) At evaluere patienttolerabilitet, komfort og overholdelse At sammenligne omkostningseffektiviteten af begge protokoller

   Undersøgelsesdesign:

   Design: Prospectiv, fase IV, randomiseret, åben-label, ikke-underlegenhedsundersøgelse Setting: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE Randomisering: 1:1 blokrandomisering, stratificeret efter alder og ovariel reserve

   Grupper:

   Kontrolgruppe (A): Cetrorelixacetat 0,25 mg subkutant dagligt fra dag 5 til trigger Testgruppe (B): Naturlig progesteron 25 mg subkutant (Prolutex) dagligt fra dag 5 til trigger

4. Begrundelse for stikprøvestørrelse:

   Baseret på tidligere undersøgelser er forekomsten af for tidlig ægløsning i GnRH (gonadotropinfrigørende hormon) antagonistcyklusser ~5% (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). En ikke-underlegenhedsmargin på 5% (dvs. 10% total tærskel) er valgt, i overensstemmelse med kliniske tolerance standarder (Fatemi et al., 2019). Med α = 0,05 (ensidet) og 80% styrke er det mindste nødvendige stikprøveantal 102 pr. gruppe. Med tilladelse for et frafald på 10% er det totale indskrivningsmål 230 deltagere (115 pr. gruppe).

   Data vil blive indtastet i Excel, og dataindsamlingsformularen vil blive vedhæftet deltagerfilen og uploadet til den sikre studiedatabase.

5. Kvalifikationskriterier:

   Inklusionskriterier:

   Kvinder i alderen 18-40 år Body Mass Index < 35 kg/m² Antral follikelantal ≥ 8 eller Anti-Müllerian Hormon ≥ 1,2 ng/mL Undergår frys-alle IVF (for risiko for Ovarial Hyperstimulation Syndrome - OHSS, PGT - Preimplantation Genetic Testing, eller personlig præference)

   Eksklusionskriterier:

   Dårlige respondere (Bologna-kriterier) Endometriose stadium III-IV Pituitær eller hypothalamisk dysfunktion Planlagt frisk embryooverførsel Svær mandlig faktor. Sædtælling <1 ×10^6 (<1 million/ml) eller azoospermi)

6. Stimulationsprotokol:

   Stimulation:

   Ovariel stimulation vil begynde mellem cyklusdag 2 og cyklusdag 5 af spontan eller udløst menstruation, som bestemt af lægevurdering og baseline ultralydsscanning og hormonel evaluering.

   Ovariel stimulation vil blive udført ved hjælp af human menopausal gonadotropin (HMG) eller rekombinant FSH, baseret på lægens skøn og patientkarakteristika.

   Startdosis (typisk 150-300 IU dagligt) vil blive individualiseret baseret på alder, BMI (body mass index), AMH (Anti-Müllerian Hormon) og antral follikelantal Valget af gonadotropin vil blive dokumenteret, og fordelingen mellem undersøgelsesgrupperne vil blive analyseret for at sikre balance.

   LUTEINISERENDE HORMON undertrykkelse:

   Cetrorelixacetat 0,25 mg subkutant (kontrol) Naturlig progesteron 25 mg subkutant (Prolutex) (intervention) Start på stimulationsdag 5 indtil dagen for ægløsningstrigger Trigger: Enten Triptorelin 0,2 mg subkutant eller rekombinant hCG (Human Chorionic Gonadotropin), pr. lægevurdering Ægcelleudtagning: 36 timer efter trigger Embryohåndtering: Blastocystkultur efterfulgt af vitrifikation for alle embryoner (med eller uden embryobiopsi)

   Standard IVF-procedurer under institutionel dækning:

   Alle procedurer - ovariel stimulation, hormonovervågning og ægcelleudtagning - er identiske med den rutinemæssige kliniske praksis, der allerede udføres på Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Deltagerne vil modtage den samme overvågning og sikkerhedsforanstaltninger som standard IVF-patienter.

   Ingen yderligere indgreb vil blive introduceret, og al klinisk pleje forbliver inden for rammerne af institutionens etablerede protokoller.

   Undersøgelsesbehandlingen og vurderingerne vil blive dækket af patientens sygesikring/egenbetaling, da disse betragtes som standardpleje. Der er ingen yderligere forventede risici ud over hvad deltagerne typisk ville støde på i en standard IVF-cyklus, i hvilket tilfælde patienten vil modtage passende medicinsk pleje fra hospitalet i overensstemmelse med deres forsikring/egenbetalingsdækning.

7. Overvågning og hormonel vurdering:

   Overvågningsplan:

   Ultralydsfollikulometri vil være det primære værktøj til at overvåge follikeludvikling og detektere for tidlig ægløsning.

   Transvaginale ultralydsvurderinger vil blive udført på:

   Stimulationsdag 5 Stimulationsdag 8 Triggerdag

   Hver scanning vil evaluere:

   Antal og størrelse af voksende follikler Ovariel respons på stimulation Tegn på follikelruptur eller kollaps Tilstedeværelse af frit væske i Douglas' rum Serum luteiniserende hormon, østradiol (E2) og progesteron (P4) vil blive målt på de samme dage til hormonprofilering.

   I Prolutex-gruppen forventes forhøjet progesteron på grund af eksogen administration og vil ikke blive brugt til at definere for tidlig ægløsning.

   Ultralydsbaseret follikulometri vil fungere som det primære diagnostiske værktøj for for tidlig ægløsning. Serum luteiniserende hormonniveauer vil blive registreret kun som støttende data.

8. Sikkerhedsovervågning:

   Forekomst og gradering af OHSS - Ovarial Hyperstimulation Syndrome Lokale injektionsreaktioner Patienter vil blive fulgt op for eventuelle bivirkninger/reaktioner eller komplikationer. Alle sådanne tilfælde vil blive rapporteret til hovedundersøgeren.

   Minimal risikoprofil:

   Dette er en fase IV, undersøger-initieret undersøgelse, der involverer to lægemidler - cetrorelixacetat og naturlig progesteron (Prolutex®) - som begge er:

   Licenseret og bredt brugt i rutinemæssig klinisk praksis; Administreret inden for deres godkendte kliniske indikationer for LH-undertrykkelse og luteal støtte i IVF; Forbundet med en veletableret sikkerhedsprofil, uden introduktion af undersøgelses- eller eksperimentelle stoffer.

   Der er ingen yderligere risici for deltagerne ud over hvad de typisk ville støde på i en standard IVF-cyklus.

   Ikke en første-på-mennesker eller højrisiko-undersøgelse:

   Cetrorelix er en bredt anvendt GnRH-antagonist, og Prolutex® er en subkutan formulering af bioidentisk progesteron, komplekseret med hydroxypropyl-β-cyclodextrin, og har i flere undersøgelser vist sig at være både effektiv og vel tolereret og endda sikrere end orale syntetiske progestiner.

   Denne undersøgelse involverer ikke dosiseskalering, nye administrationsteknikker eller sårbare populationer. Den er designet til at sammenligne to klinisk accepterede protokoller, der kun afviger i det anvendte middel til LH-undertrykkelse.

9. Interim sikkerhedsanalyse:

   En interim analyse vil blive udført efter 40 deltagere er indskrevet i hver gruppe. Den vil vurdere:

   Rate for for tidlig ægløsning i Prolutex-gruppen Tidlige sikkerhedsbekymringer Hvis Prolutex-gruppen udviser en ægløsningsrate over 10% eller signifikant højere end kontrol, kan forsøget afsluttes tidligt af sikkerhedsmæssige årsager.

10. Resultater:

    Primært resultat:

    For tidlig ægløsning, defineret ved:

    Ultralydsbevis for follikelruptur, herunder:

    Forsvinden eller kollaps af dominerende follikler Fremkomst af frit væske i det posteriore cul-de-sac Fravær af forventede follikulære strukturer på tidspunktet for ægcelleudtagning Serum luteiniserende hormon ≥ 10 IU/L eller en ≥ 3-dobbel stigning fra baseline kan registreres som støttende, men ultralydsfund vil være det definitive diagnostiske kriterium.

    Sekundære resultater:

    Antal udtagede ægceller MII-ægcellerate Befrugtningsrate Blastocystdannelsesrate Varighed af stimulation (i dage) Hormonprofil (luteiniserende hormon, østradiol, progesteron) OHSS (Ovarial Hyperstimulation Syndrome) forekomst Patienttilfredshed og tolerabilitet Omkostningseffektivitet

11. Omkostningseffektivitetsanalyse:

    Omkostningseffektivitet vil blive analyseret fra sundhedsudbyderens perspektiv ved at beregne de direkte medicinske omkostninger pr. effektivt resultat, herunder:

    Omkostningsinputs:

    Medicin (Prolutex eller Cetrotide + gonadotropiner) Overvågning (Ultralyd og laboratorier) Trigger-medicin Håndtering af OHSS (Ovarial Hyperstimulation Syndrome) eller komplikationer Ægcelleudtagning omkostning Befrugtningsomkostning Embryoovervågningsomkostning

    Effektivitetsmålinger:

    Omkostning pr. MII-ægcelle Omkostning pr. blastocyst Omkostning pr. succesfuld undertrykkelse af luteiniserende hormon-surge

    Metrikker:

    Omkostningseffektivitetsforhold (CER) = Samlede omkostninger ÷ Resultat Inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold (ICER) = (Omkostning₁ - Omkostning₂) ÷ (Effektivitet₁ - Effektivitet₂) Sensitivitetsanalyser vil vurdere indvirkningen af prisforskelle og ægløsningsratedifferencer.

12. Undersøgelsens varighed:

Den estimerede varighed af denne undersøgelse er 9 måneder, inklusive rekruttering, interim analyse og datakomplettering. Hver deltager vil gennemgå en enkelt stimulationscyklus, der varer cirka 2 uger. Interim analyse vil blive udført efter 80 deltagere har gennemført cyklussen.