Studio Comparativo tra Progesterone Naturale Sottocutaneo (Prolutex) e Acetato di Cetrorelix per la Soppressione del Picco dell'Ormone Luteinizzante nei Cicli di Fecondazione in Vitro con Congelamento Totale. (IVF ART)

Titolo: Uno studio randomizzato controllato di non-inferiorità che confronta progesterone naturale sottocutaneo (Prolutex) vs. acetato di cetrorelix per la soppressione del picco dell'ormone luteinizzante nei cicli IVF freeze-all.

1. Investigatore Principale:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE Email: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Co-Investigatori:

   Dr Walid Sayed - Direttore Medico del Gruppo Trust Fertility Clinic Dr Irfan Aslam - Direttore del Laboratorio IVF del Gruppo Trust Fertility Clinic Dr Amani Kanan - Specialista in Ostetricia e Ginecologia Dr Nayrouz Gezaf - Specialista in Ostetricia e Ginecologia Registrazione dello Studio: Da registrare su ClinicalTrials.gov Approvazione Etica: Da approvare dal Comitato Etico Istituzionale (IRB) di Burjeel Holdings

   Procedure IVF Standard Sotto Copertura Istituzionale:

   Tutte le procedure - stimolazione ovarica, monitoraggio ormonale e prelievo ovocitario - sono identiche alla pratica clinica di routine già condotta presso Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   I partecipanti riceveranno lo stesso monitoraggio e le stesse precauzioni di sicurezza dei pazienti IVF standard.

   Non verranno introdotti interventi aggiuntivi e tutta l'assistenza clinica rimarrà nell'ambito dei protocolli stabiliti dall'istituzione.

   Sia gli investigatori che l'istituzione sono coperti da polizze assicurative esistenti per malpractice e responsabilità, che si applicano a tutte le procedure di fertilità di routine.

   Sicurezze Etiche in Attuazione:

   I partecipanti forniranno un consenso informato dettagliato, delineando tutti gli aspetti del protocollo, compreso l'uso di farmaci approvati e l'assenza di deviazioni dall'assistenza standard.

2. Background: La prevenzione del picco prematuro dell'ormone luteinizzante (LH) durante la stimolazione ovarica controllata (COS) è fondamentale per ottimizzare i risultati nella tecnologia di riproduzione assistita (ART). L'acetato di cetrorelix, un antagonista del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) somministrato per via sottocutanea, è lo standard attuale per la soppressione dell'ormone luteinizzante. Tuttavia, il progesterone naturale in una nuova formulazione sottocutanea (Prolutex) può offrire un'alternativa valida.

   Prolutex è un complesso idrosolubile di progesterone naturale con idrossipropil-β-ciclodestrina (HPBCD), brevettato come US Patent No. 4,727,064 (Pitha, J.), che consente l'iniezione sottocutanea. Ciò può semplificare il trattamento e migliorare l'aderenza del paziente.

   Le forme di progesterone sono ben studiate e utilizzate a livello globale/in UAE per sopprimere il picco dell'ormone luteinizzante. È un esempio di uso off-label, che diventa un'indicazione standard per l'uso del progesterone. Diversi studi hanno dimostrato che il progesterone esogeno può sopprimere efficacemente il rilascio dell'ormone luteinizzante mantenendo lo sviluppo follicolare e la competenza ovocitaria. Inoltre, i protocolli basati sui progestinici sono potenzialmente più convenienti e simili da somministrare rispetto agli antagonisti del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine).

   Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio randomizzato che confronta direttamente una formulazione di progesterone sottocutaneo (Prolutex) con l'acetato di cetrorelix, somministrati per la stessa via, in termini di soppressione del picco dell'ormone luteinizzante. Per questa ricerca specifica, non sono disponibili studi pubblicati rilevanti. Questo studio controllato randomizzato verrà condotto per colmare la lacuna di ricerca e confrontare i due farmaci standard di cura già approvati per vedere se Prolutex può essere utilizzato come un'alternativa valida per sopprimere i livelli dell'ormone luteinizzante.

   Obiettivi dello Studio:

   Obiettivo Primario:

   Valutare se il progesterone naturale sottocutaneo (Prolutex) non è inferiore all'acetato di cetrorelix nel prevenire l'ovulazione prematura nei cicli IVF freeze-all.

3. Obiettivi Secondari:

   Confrontare il numero di ovociti recuperati, il tasso di MII, il tasso di fertilizzazione e il tasso di formazione di blastocisti Valutare la durata della stimolazione ovarica Monitorare i livelli ormonali (ormone luteinizzante, estradiolo, progesterone) Valutare la tollerabilità, il comfort e l'aderenza del paziente Confrontare la costo-efficacia di entrambi i protocolli

   Disegno dello Studio:

   Disegno: Studio prospettico, di Fase IV, randomizzato, in aperto, di non-inferiorità Impostazione: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE Randomizzazione: Randomizzazione a blocchi 1:1, stratificata per età e riserva ovarica

   Bracci:

   Gruppo di Controllo (A): Acetato di cetrorelix 0.25 mg Sottocutaneo giornalmente dal giorno 5 al trigger Gruppo di Test (B): Progesterone naturale 25 mg Sottocutaneo (Prolutex) giornalmente dal giorno 5 al trigger

4. Giustificazione della Dimensione Campionaria:

   Sulla base di studi precedenti, l'incidenza di ovulazione prematura nei cicli con antagonista del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) è ~5% (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). Un margine di non-inferiorità del 5% (cioè, una soglia totale del 10%) è selezionato, allineato con gli standard di tolleranza clinica (Fatemi et al., 2019). Con α = 0.05 (unilaterale) e una potenza dell'80%, il campione minimo richiesto è 102 per gruppo. Consentendo un 10% di abbandoni, l'obiettivo totale di arruolamento è 230 partecipanti (115 per gruppo).

   I dati verranno inseriti in Excel e il modulo di raccolta dati sarà allegato al file del partecipante e caricato nel database sicuro dello studio.

5. Criteri di Eleggibilità:

   Criteri di Inclusione:

   Donne di età 18-40 anni Indice di Massa Corporea < 35 kg/m² Conteggio Follicolare Antrale ≥ 8 o Ormone Anti-Mülleriano ≥ 1.2 ng/mL Sottoposte a IVF freeze-all (per rischio di Sindrome da Iperstimolazione Ovarica - OHSS, PGT - Test Genetico Preimpianto, o preferenza personale)

   Criteri di Esclusione:

   Poveri risponditori (criteri di Bologna) Endometriosi stadio III-IV Disfunzione ipofisaria o ipotalamica Trasferimento di embrioni fresco pianificato Grave Fattore Maschile. Conteggio Spermatico <1 ×10^6 (<1 Milione/ml) o Azoospermia)

6. Protocollo di Stimolazione:

   Stimolazione:

   La stimolazione ovarica inizierà tra il Giorno 2 e il Giorno 5 del ciclo di mestruazione spontanea o indotta da sospensione, come determinato dalla valutazione medica e da ecografia basale e valutazione ormonale.

   La stimolazione ovarica verrà eseguita utilizzando gonadotropina menopausale umana (HMG) o FSH ricombinante, basandosi sulla discrezione medica e sulle caratteristiche del paziente.

   La dose iniziale (tipicamente 150-300 UI giornaliere) sarà individualizzata in base all'età, BMI (indice di massa corporea), AMH (Ormone Anti-Mülleriano) e Conteggio Follicolare Antrale La scelta della gonadotropina sarà documentata e la distribuzione tra i bracci dello studio sarà analizzata per garantire l'equilibrio.

   Soppressione dell'Ornione Luteinizzante:

   Acetato di cetrorelix 0.25 mg Sottocutaneo (controllo) Progesterone naturale 25 mg Sottocutaneo (Prolutex) (intervento) Iniziando il giorno 5 di stimolazione fino al giorno del trigger di ovulazione Trigger: O Triptorelina 0.2 mg Sottocutaneo o hCG ricombinante (Gonadotropina Corionica Umana), secondo valutazione medica Prelievo Ovocitario: 36 ore dopo il trigger Gestione degli Embrioni: Coltura a blastocisti seguita da vitrificazione per tutti gli embrioni (con o senza biopsia embrionale)

   Procedure IVF Standard Sotto Copertura Istituzionale:

   Tutte le Procedure - stimolazione ovarica, monitoraggio ormonale e prelievo ovocitario - sono identiche alla pratica clinica di routine già condotta presso Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   I partecipanti riceveranno lo stesso monitoraggio e le stesse precauzioni di sicurezza dei pazienti IVF standard.

   Non verranno introdotti interventi aggiuntivi e tutta l'assistenza clinica rimarrà nell'ambito dei protocolli stabiliti dall'istituzione.

   Il trattamento dello studio e le valutazioni saranno coperti dall'assicurazione medica del paziente/pagamento diretto poiché questi sono considerati standard di cura. Non ci sono rischi aggiuntivi attesi oltre a quelli che i partecipanti incontrerebbero tipicamente in un ciclo IVF standard, nel qual caso il paziente riceverà l'assistenza medica appropriata dall'ospedale in linea con la copertura assicurativa/pagamento diretto.

7. Monitoraggio e Valutazione Ormonale:

   Programma di Monitoraggio:

   La follicolometria ecografica sarà lo strumento principale per monitorare lo sviluppo follicolare e rilevare l'ovulazione prematura.

   Le valutazioni ecografiche transvaginali verranno eseguite in:

   Giorno 5 di Stimolazione Giorno 8 di Stimolazione Giorno del Trigger

   Ogni ecografia valuterà:

   Numero e dimensione dei follicoli in crescita Risposta ovarica alla stimolazione Segni di rottura o collasso follicolare Presenza di liquido libero nel cavo del Douglas I livelli sierici dell'ormone luteinizzante, estradiolo (E2) e progesterone (P4) saranno misurati negli stessi giorni per il profilo ormonale.

   Nel gruppo Prolutex, è atteso un progesterone elevato a causa della somministrazione esogena e non sarà utilizzato per definire l'ovulazione prematura.

   La follicolometria basata su ecografia servirà come strumento diagnostico primario per l'ovulazione prematura. I livelli sierici dell'ormone luteinizzante saranno registrati solo come dati di supporto.

8. Monitoraggio della Sicurezza:

   Incidenza e grado di OHSS - Sindrome da Iperstimolazione Ovarica Reazioni locali all'iniezione I pazienti saranno seguiti per eventuali effetti collaterali/reazioni o complicanze. Tutti questi casi saranno segnalati all'Investigatore Principale.

   Profilo di Rischio Minimo:

   Questo è uno studio di Fase IV, iniziato dall'investigatore, che coinvolge due farmaci - acetato di cetrorelix e progesterone naturale (Prolutex®) - entrambi i quali sono:

   Autorizzati e ampiamente utilizzati nella pratica clinica di routine; Somministrati entro le loro indicazioni cliniche approvate per la soppressione del LH e il supporto luteale in IVF; Associati a un profilo di sicurezza ben stabilito, senza composti sperimentali o investigativi introdotti.

   Non ci sono rischi aggiuntivi per i partecipanti oltre a quelli che incontrerebbero tipicamente in un ciclo IVF standard.

   Non è uno Studio First-in-Human o ad Alto Rischio:

   Il cetrorelix è un antagonista del GnRH ampiamente utilizzato, e Prolutex® è una formulazione sottocutanea di progesterone bioidentico, complessato con idrossipropil-β-ciclodestrina, ed è stato dimostrato in più studi essere sia efficace che ben tollerato e persino più sicuro dei progestinici sintetici orali.

   Questo studio non coinvolge escalation di dose, nuove tecniche di somministrazione o popolazioni vulnerabili. È progettato per confrontare due protocolli clinicamente accettati, che differiscono solo per l'agente utilizzato per la soppressione del LH.

9. Analisi di Sicurezza Intermedia:

   Un'analisi intermedia verrà eseguita dopo che 40 partecipanti sono stati arruolati in ciascun gruppo. Valuterà:

   Tasso di ovulazione prematura nel gruppo Prolutex Preoccupazioni di sicurezza precoci Se il gruppo Prolutex mostra un tasso di ovulazione superiore al 10% o significativamente più alto del controllo, lo studio potrebbe essere interrotto precocemente per motivi di sicurezza.

10. Esiti:

    Esito Primario:

    Ovulazione prematura, definita da:

    Evidenza ecografica di rottura follicolare, inclusa:

    Scomparsa o collasso dei follicoli dominanti Comparsa di liquido libero nel cavo del Douglas posteriore Assenza di strutture follicolari attese al momento del prelievo ovocitario Ormone luteinizzante sierico ≥ 10 IU/L o un aumento ≥ 3 volte dal basale può essere registrato come supporto, ma i reperti ecografici saranno il criterio diagnostico definitivo.

    Esiti Secondari:

    Numero di ovociti recuperati Tasso di ovociti MII Tasso di fertilizzazione Tasso di formazione di blastocisti Durata della stimolazione (in giorni) Profilo ormonale (ormone luteinizzante, estradiolo, progesterone) Incidenza di OHSS (Sindrome da Iperstimolazione Ovarica) Soddisfazione e tollerabilità del paziente Costo-efficacia

11. Analisi di Costo-Efficacia:

    La costo-efficacia sarà analizzata dalla prospettiva del fornitore sanitario calcolando il costo medico diretto per esito efficace, inclusi:

    Input di Costo:

    Farmaci (Prolutex o Cetrotide + gonadotropine) Monitoraggio (Ecografie e laboratorio) Farmaci trigger Gestione dell'OHSS (Sindrome da Iperstimolazione Ovarica) o complicanze Costo del prelievo ovocitario Costo della fertilizzazione Costo del monitoraggio embrionale

    Misure di Efficacia:

    Costo per ovocita MII Costo per blastocisti Costo per soppressione riuscita del picco dell'ormone luteinizzante

    Metriche:

    Rapporto di Costo-Efficacia (CER) = Costo Totale ÷ Esito Rapporto di Costo-Efficacia Incrementale (ICER) = (Costo₁ - Costo₂) ÷ (Efficacia₁ - Efficacia₂) Analisi di sensibilità valuteranno l'impatto della variabilità dei prezzi e delle differenze nel tasso di ovulazione.

12. Durata dello Studio:

La durata stimata di questo studio è di 9 mesi, inclusi reclutamento, analisi intermedia e completamento dei dati. Ogni partecipante subirà un singolo ciclo di stimolazione della durata di circa 2 settimane. L'analisi intermedia verrà condotta dopo che 80 partecipanti completano il ciclo.