Badanie porównujące podskórną naturalną progesteron (Prolutex) z octanem cetroreliksu w celu supresji skoku hormonu luteinizującego w cyklach IVF z zamrożeniem wszystkich zarodków. (IVF ART)

Tytuł: Nieinferencyjne randomizowane badanie kontrolowane porównujące podskórną naturalną progesteron (Prolutex) vs. octan cetroreliksu do supresji wyrzutu hormonu luteinizującego w cyklach IVF typu freeze-all.

1. Kierownik badania:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Zabi, ZEA Email: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Współbadacze:

   Dr Walid Sayed – Grupowy Dyrektor Medyczny Trust Fertility Clinic Dr Irfan Aslam – Grupowy Dyrektor Laboratorium IVF Trust Fertility Clinic Dr Amani Kanan – Specjalista Położnictwa i Ginekologii Dr Nayrouz Gezaf – Specjalista Położnictwa i Ginekologii Rejestracja badania: Do zarejestrowania na ClinicalTrials.gov Zatwierdzenie etyczne: Do zatwierdzenia przez Instytucjonalną Komisję Etyczną (IRB) Burjeel Holdings

   Standardowe procedury IVF objęte ubezpieczeniem instytucjonalnym:

   Wszystkie procedury – stymulacja jajników, monitorowanie hormonów i pobranie komórek jajowych – są identyczne jak rutynowa praktyka kliniczna już prowadzona w Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Uczestnicy otrzymają takie samo monitorowanie i środki bezpieczeństwa jak standardowi pacjenci IVF.

   Nie zostaną wprowadzone żadne dodatkowe interwencje, a cała opieka kliniczna pozostanie w ramach ustalonych protokołów instytucji.

   Zarówno badacze, jak i instytucja są objęci istniejącymi polisami ubezpieczenia od błędów medycznych i odpowiedzialności, które mają zastosowanie do wszystkich rutynowych procedur leczenia niepłodności.

   Zabezpieczenia etyczne:

   Uczestnicy wyrażą szczegółową świadomą zgodę, określającą wszystkie aspekty protokołu, w tym stosowanie zatwierdzonych leków i brak odstępstw od standardowej opieki.

2. Tło: Zapobieganie przedwczesnemu wyrzutowi hormonu luteinizującego (LH) podczas kontrolowanej stymulacji jajników (COS) ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji wyników w technikach wspomaganego rozrodu (ART). Octan cetroreliksu, antagonista GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropiny) podawany podskórnie, jest obecnym standardem supresji hormonu luteinizującego. Jednak naturalna progesteron w nowej formulacji podskórnej (Prolutex) może stanowić realną alternatywę.

   Prolutex jest rozpuszczalnym w wodzie kompleksem naturalnej progesteronu z hydroksypropylo-β-cyklodekstryną (HPBCD), opatentowanym jako patent USA nr 4,727,064 (Pitha, J.), umożliwiającym iniekcję podskórną. Może to uprościć leczenie i poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.

   Formy progesteronu są dobrze zbadane i stosowane na całym świecie/w ZEA do supresji wyrzutu hormonu luteinizującego. Jest to przykład zastosowania off-label, które staje się standardowym wskazaniem do stosowania progesteronu. Kilka badań wykazało, że egzogenny progesteron może skutecznie hamować uwalnianie hormonu luteinizującego, jednocześnie utrzymując rozwój pęcherzyków i kompetencję oocytów. Ponadto protokoły oparte na progestagenach są potencjalnie bardziej opłacalne i podobne w podawaniu w porównaniu z antagonistami GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropiny).

   Według naszej wiedzy, jest to pierwsze randomizowane badanie bezpośrednio porównujące podskórną formulację progesteronu (Prolutex) z octanem cetroreliksu, podawaną tą samą drogą, pod względem supresji wyrzutu hormonu luteinizującego. Dla tego konkretnego badania nie ma dostępnych odpowiednich opublikowanych badań. To randomizowane badanie kontrolowane zostanie przeprowadzone w celu wypełnienia luki badawczej i porównania dwóch już zatwierdzonych standardowych leków, aby sprawdzić, czy Prolutex może być stosowany jako realna alternatywa do obniżania poziomu hormonu luteinizującego.

   Cele badania:

   Cel główny:

   Ocena, czy podskórna naturalna progesteron (Prolutex) jest niegorsza od octanu cetroreliksu w zapobieganiu przedwczesnej owulacji w cyklach IVF typu freeze-all.

3. Cele drugorzędne:

   Porównanie liczby pobranych oocytów, odsetka MII, wskaźnika zapłodnienia i wskaźnika formowania blastocyst Ocena czasu trwania stymulacji jajników Monitorowanie poziomów hormonów (hormon luteinizujący, estradiol, progesteron) Ocena tolerancji, komfortu i przestrzegania zaleceń przez pacjentów Porównanie opłacalności kosztowej obu protokołów

   Projekt badania:

   Projekt: Prospektywne, fazy IV, randomizowane, otwarte, nieinferencyjne badanie Miejsce: Trust Fertility Clinic, Abu Zabi, ZEA Randomizacja: Randomizacja blokowa 1:1, stratyfikowana według wieku i rezerwy jajnikowej

   Grupy:

   Grupa kontrolna (A): Octan cetroreliksu 0,25 mg podskórnie codziennie od dnia 5 do wyzwolenia Grupa testowa (B): Naturalna progesteron 25 mg podskórnie (Prolutex) codziennie od dnia 5 do wyzwolenia

4. Uzasadnienie wielkości próby:

   Na podstawie poprzednich badań częstość przedwczesnej owulacji w cyklach z antagonistą GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropiny) wynosi ~5% (Griesinger i in., 2016; Vuong i in., 2021). Wybrano margines nieinferencyjności 5% (tj. całkowity próg 10%), zgodny ze standardami tolerancji klinicznej (Fatemi i in., 2019). Przy α = 0,05 (jednostronny) i mocy 80% minimalna wymagana wielkość próby to 102 na grupę. Uwzględniając 10% wypadów, docelowa całkowita liczba uczestników to 230 (115 na grupę).

   Dane zostaną wprowadzone do excela, a formularz zbierania danych zostanie dołączony do dokumentacji uczestnika i przesłany do bezpiecznej bazy danych badania.

5. Kryteria kwalifikacji:

   Kryteria włączenia:

   Kobiety w wieku 18–40 lat Wskaźnik masy ciała < 35 kg/m² Liczba pęcherzyków antralnych ≥ 8 lub hormon anty-Müllerowski ≥ 1,2 ng/ml Poddające się IVF typu freeze-all (z powodu ryzyka zespołu hiperstymulacji jajników – OHSS, PGT – przedimplantacyjnego testowania genetycznego lub preferencji osobistej)

   Kryteria wykluczenia:

   Słabe odpowiedzi (kryteria bolońskie) Endometrioza stopnia III–IV Dysfunkcja przysadki lub podwzgórza Planowany świeży transfer zarodków Ciężki czynnik męski. Liczba plemników <1×10^6 (<1 mln/ml) lub azoospermia)

6. Protokół stymulacji:

   Stymulacja:

   Stymulacja jajników rozpocznie się między 2. a 5. dniem cyklu spontanicznej lub wywołanej krwawieniem miesiączkowego, zgodnie z oceną lekarza oraz badaniem ultrasonograficznym i hormonalnym wyjściowym.

   Stymulacja jajników będzie przeprowadzana przy użyciu gonadotropiny menopauzalnej (HMG) lub rekombinowanego FSH, w zależności od uznania lekarza i cech pacjentki.

   Dawka początkowa (zwykle 150–300 IU dziennie) będzie indywidualizowana na podstawie wieku, BMI (wskaźnika masy ciała), AMH (hormonu anty-Müllerowskiego) i liczby pęcherzyków antralnych. Wybór gonadotropiny będzie dokumentowany, a rozkład między grupami badawczymi będzie analizowany w celu zapewnienia równowagi.

   Supresja hormonu luteinizującego:

   Octan cetroreliksu 0,25 mg podskórnie (kontrola) Naturalna progesteron 25 mg podskórnie (Prolutex) (interwencja) Rozpoczęcie w 5. dniu stymulacji do dnia wyzwolenia owulacji Wyzwolenie: Albo tryptorelina 0,2 mg podskórnie, albo rekombinowany hCG (gonadotropina kosmówkowa), zgodnie z oceną lekarza Pobranie oocytów: 36 godzin po wyzwoleniu Obsługa zarodków: Hodowla blastocyst, a następnie witryfikacja wszystkich zarodków (z biopsją zarodka lub bez)

   Standardowe procedury IVF objęte ubezpieczeniem instytucjonalnym:

   Wszystkie procedury – stymulacja jajników, monitorowanie hormonów i pobranie komórek jajowych – są identyczne jak rutynowa praktyka kliniczna już prowadzona w Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Uczestnicy otrzymają takie samo monitorowanie i środki bezpieczeństwa jak standardowi pacjenci IVF.

   Nie zostaną wprowadzone żadne dodatkowe interwencje, a cała opieka kliniczna pozostanie w ramach ustalonych protokołów instytucji.

   Leczenie i oceny w ramach badania będą pokrywane z ubezpieczenia medycznego pacjenta/płatności własnej, ponieważ są one uważane za standardy opieki. Nie ma dodatkowych oczekiwanych ryzyk poza tymi, z którymi uczestnicy zazwyczaj spotykają się w standardowym cyklu IVF, w takim przypadku pacjent otrzyma odpowiednią opiekę medyczną ze szpitala zgodnie z zakresem ubezpieczenia/płatności własnej.

7. Monitorowanie i ocena hormonalna:

   Harmonogram monitorowania:

   Ultrasonograficzna folikulometria będzie głównym narzędziem do monitorowania rozwoju pęcherzyków i wykrywania przedwczesnej owulacji.

   Badania ultrasonograficzne przezpochwowe będą przeprowadzane w:

   5. dniu stymulacji 8. dniu stymulacji Dniu wyzwolenia

   Każde badanie oceni:

   Liczbę i wielkość rosnących pęcherzyków Odpowiedź jajników na stymulację Oznaki pęknięcia lub zapadnięcia się pęcherzyków Obecność wolnego płynu w zatoce Douglasa Poziomy surowiczego hormonu luteinizującego, estradiolu (E2) i progesteronu (P4) będą mierzone w te same dni dla profilu hormonalnego.

   W grupie Prolutex oczekuje się podwyższonego progesteronu z powodu podawania egzogennego i nie będzie on używany do definiowania przedwczesnej owulacji.

   Ultrasonograficzna folikulometria będzie służyć jako podstawowe narzędzie diagnostyczne przedwczesnej owulacji. Poziomy surowiczego hormonu luteinizującego będą rejestrowane wyłącznie jako dane wspierające.

8. Monitorowanie bezpieczeństwa:

   Częstość występowania i stopniowanie OHSS – zespołu hiperstymulacji jajników Reakcje miejscowe po iniekcji Pacjenci będą obserwowani pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych/reakcji lub powikłań. Wszystkie takie przypadki będą zgłaszane Kierownikowi badania.

   Profil minimalnego ryzyka:

   Jest to badanie fazy IV, zainicjowane przez badacza, obejmujące dwa leki – octan cetroreliksu i naturalną progesteron (Prolutex®) – z których oba są:

   Zarejestrowane i szeroko stosowane w rutynowej praktyce klinicznej; Podawane w ramach zatwierdzonych wskazań klinicznych do supresji LH i wsparcia lutealnego w IVF; Związane z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa, bez wprowadzania związków badawczych lub eksperymentalnych.

   Nie ma dodatkowych ryzyk dla uczestników poza tymi, z którymi zazwyczaj spotykają się w standardowym cyklu IVF.

   Nie jest to badanie pierwsze u ludzi ani wysokiego ryzyka:

   Cetroreliks jest szeroko stosowanym antagonistą GnRH, a Prolutex® jest podskórną formulacją bioidentycznej progesteronu, skompleksowanej z hydroksypropylo-β-cyklodekstryną, i wykazano w wielu badaniach, że jest zarówno skuteczny, jak i dobrze tolerowany, a nawet bezpieczniejszy niż doustne syntetyczne progestageny.

   To badanie nie obejmuje eskalacji dawek, nowych technik podawania ani populacji wrażliwych. Jest zaprojektowane do porównania dwóch klinicznie akceptowanych protokołów, różniących się tylko środkiem używanym do supresji LH.

9. Pośrednia analiza bezpieczeństwa:

   Pośrednia analiza zostanie przeprowadzona po włączeniu 40 uczestników do każdej grupy. Oceni:

   Częstość przedwczesnej owulacji w grupie Prolutex Wczesne obawy dotyczące bezpieczeństwa Jeśli grupa Prolutex wykazuje wskaźnik owulacji powyżej 10% lub znacząco wyższy niż kontrola, badanie może zostać wcześniej zakończone z przyczyn bezpieczeństwa.

10. Wyniki:

    Wynik główny:

    Przedwczesna owulacja, zdefiniowana przez:

    Dowód ultrasonograficzny pęknięcia pęcherzyka, w tym:

    Zniknięcie lub zapadnięcie się dominujących pęcherzyków Pojawienie się wolnego płynu w zachyłku tylnym Brak oczekiwanych struktur pęcherzykowych w czasie pobrania oocytów Surowiczy hormon luteinizujący ≥ 10 IU/l lub ≥ 3-krotny wzrost od wartości wyjściowej może być rejestrowany jako wspierający, ale wyniki ultrasonograficzne będą ostatecznym kryterium diagnostycznym.

    Wyniki drugorzędne:

    Liczba pobranych oocytów Odsetek oocytów MII Wskaźnik zapłodnienia Wskaźnik formowania blastocyst Czas trwania stymulacji (w dniach) Profil hormonalny (hormon luteinizujący, estradiol, progesteron) Częstość występowania OHSS (zespołu hiperstymulacji jajników) Zadowolenie i tolerancja pacjentów Opłacalność kosztowa

11. Analiza opłacalności kosztowej:

    Opłacalność kosztowa będzie analizowana z perspektywy świadczeniodawcy poprzez obliczenie bezpośredniego kosztu medycznego na skuteczny wynik, w tym:

    Nakłady kosztowe:

    Leki (Prolutex lub Cetrotide + gonadotropiny) Monitorowanie (USG i badania laboratoryjne) Lek wyzwalający Postępowanie w OHSS (zespole hiperstymulacji jajników) lub powikłaniach Koszt pobrania komórek jajowych Koszt zapłodnienia Koszt monitorowania zarodków

    Miary skuteczności:

    Koszt na oocyt MII Koszt na blastocystę Koszt na skuteczną supresję wyrzutu hormonu luteinizującego

    Metryki:

    Wskaźnik opłacalności kosztowej (CER) = Całkowity koszt ÷ Wynik Przyrostowy wskaźnik opłacalności kosztowej (ICER) = (Koszt₁ – Koszt₂) ÷ (Skuteczność₁ – Skuteczność₂) Analizy wrażliwości ocenią wpływ zmienności cen i różnic w wskaźnikach owulacji.

12. Czas trwania badania:

Szacowany czas trwania tego badania to 9 miesięcy, w tym rekrutacja, analiza pośrednia i ukończenie danych. Każdy uczestnik przejdzie pojedynczy cykl stymulacji trwający około 2 tygodni. Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po zakończeniu cyklu przez 80 uczestników.