동결-전체 체외수정 주기에서 황체화 호르몬 급증 억제를 위한 피하 자연 프로게스테론(Prolutex) 대 케트로렐릭스 아세테이트 비교 임상시험. (IVF ART)

제목: 동결 전체 체외수정 주기에서 황체형성호르몬 급증 억제를 위한 피하 자연 프로게스테론(Prolutex) 대 세트로렐릭스 아세테이트 비교 비열등성 무작위 대조 시험.

1. 주요 연구자:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE 이메일: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   공동 연구자:

   Dr Walid Sayed - Group Medical Director Trust Fertility Clinic Dr Irfan Aslam - Group IVF Lab director Trust Fertility Clinic Dr Amani Kanan - Specialist Obstetrics and Gynaecology Dr Nayrouz Gezaf - Specialist Obstetrics and Gynaethics 연구 등록: ClinicalTrials.gov에 등록 예정 윤리 승인: Burjeel Holdings의 기관심의위원회(IRB) 승인 예정

   기관 보장 하의 표준 체외수정 절차:

   모든 절차-난소 자극, 호르몬 모니터링, 난자 채취-는 Trust fertility clinic - Burjeel Medical City에서 이미 시행 중인 일상적인 임상 진료와 동일합니다.

   참가자는 표준 체외수정 환자와 동일한 모니터링 및 안전 예방 조치를 받게 됩니다.

   추가적인 중재는 도입되지 않으며, 모든 임상 치료는 기관의 확립된 프로토콜 틀 내에서 유지됩니다.

   연구자와 기관 모두 기존의 과실 및 책임 보험 정책에 가입되어 있으며, 이는 모든 일상적인 불임 시술에 적용됩니다.

   구비된 윤리적 안전 장치:

   참가자는 승인된 약물 사용 및 표준 치료와의 차이점 없음을 포함한 프로토콜의 모든 측면을 설명하는 상세한 사전 동의서를 제공할 것입니다.

2. 배경: 조절난소자극(COS) 동안 조기 황체형성호르몬(LH) 급증의 예방은 보조생식술(ART)의 결과를 최적화하는 데 중요합니다. 피하 투여되는 GnRH(성선자극호르몬 방출호르몬) 길항제인 세트로렐릭스 아세테이트는 현재 황체형성호르몬 억제를 위한 표준 치료법입니다. 그러나 새로운 피하 제형의 자연 프로게스테론(Prolutex)은 실행 가능한 대안을 제공할 수 있습니다.

   Prolutex는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD)과 결합한 자연 프로게스테론의 수용성 복합체로, US Patent No. 4,727,064(Pitha, J.)로 특허되어 피하 주사를 가능하게 합니다. 이는 치료를 단순화하고 환자 순응도를 향상시킬 수 있습니다.

   프로게스테론 제형은 황체형성호르몬 급증 억제를 위해 전 세계적으로/UAE에서 잘 연구되고 사용됩니다. 이는 오프라벨 사용의 예로, 프로게스테론 사용에 대한 표준 적응증이 됩니다. 여러 연구에서 외인성 프로게스테론이 난포 발달과 난자 능력을 유지하면서 효과적으로 황체형성호르몬 방출을 억제할 수 있음을 입증했습니다. 또한, 프로게스틴 기반 프로토콜은 GnRH(성선자극호르몬 방출호르몬) 길항제에 비해 잠재적으로 비용 효율적이고 투여 방법이 유사합니다.

   저희가 알기로, 이는 황체형성호르몬 급증 억제 측면에서 피하 프로게스테론 제형(Prolutex)과 동일한 경로로 투여되는 세트로렐릭스 아세테이트를 직접 비교하는 첫 번째 무작위 시험입니다. 이 특정 연구와 관련하여 이용 가능한 출판된 연구는 없습니다. 이 무작위 대조 시험은 연구 격차를 해소하고 이미 승인된 두 표준 치료 약물을 비교하여 Prolutex가 황체형성호르몬 수준 억제를 위한 실행 가능한 대안으로 사용될 수 있는지 확인하기 위해 수행될 것입니다.

   연구 목표:

   주요 목표:

   동결 전체 체외수정 주기에서 조기 배란 예방에 있어 피하 자연 프로게스테론(Prolutex)이 세트로렐릭스 아세테이트에 비해 비열등한지 평가합니다.

3. 부차적 목표:

   채취된 난자 수, MII 비율, 수정률, 배반포 형성률 비교 난소 자극 기간 평가 호르몬 수준(황체형성호르몬, 에스트라디올, 프로게스테론) 모니터링 환자 내약성, 편안함, 순응도 평가 두 프로토콜의 비용 효율성 비교

   연구 설계:

   설계: 전향적, 4상, 무작위, 개방형, 비열등성 시험 설정: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, UAE 무작위 배정: 1:1 블록 무작위 배정, 연령 및 난소 보유량에 따라 층화

   군:

   대조군 (A): 세트로렐릭스 아세테이트 0.25 mg 피하 투여, 자극 5일차부터 유발일까지 매일 시험군 (B): 자연 프로게스테론 25 mg 피하 투여(Prolutex), 자극 5일차부터 유발일까지 매일

4. 표본 크기 근거:

   선행 연구에 기초하여, GnRH(성선자극호르몬 방출호르몬) 길항제 주기에서 조기 배란 발생률은 약 5%입니다(Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). 임상 허용 기준과 일치하는 5%의 비열등성 마진(즉, 총 10% 임계값)이 선택되었습니다(Fatemi et al., 2019). α = 0.05(단측) 및 80% 검정력을 고려할 때, 필요한 최소 표본은 각 군당 102명입니다. 10%의 중도 탈락을 고려하여, 총 등록 목표는 230명의 참가자(각 군당 115명)입니다.

   데이터는 엑셀에 입력되며, 데이터 수집 양식은 참가자 파일에 첨부되어 안전한 연구 데이터베이스에 업로드될 것입니다.

5. 적격 기준:

   포함 기준:

   18-40세 여성 체질량지수 < 35 kg/m² 기초난포수 ≥ 8 또는 항뮐러관호르몬 ≥ 1.2 ng/mL 동결 전체 체외수정 시행(난소과자극증후군 - OHSS 위험, 착상전유전자검사 - PGT, 또는 개인 선호도로 인해)

   제외 기준:

   저반응자(Bologna 기준) 3-4기 자궁내막증 뇌하수체 또는 시상하부 기능 장애 계획된 신선 배아 이식 심한 남성 인자. 정자 수 <1 ×10^6 (<1 백만/ml) 또는 무정자증)

6. 자극 프로토콜:

   자극:

   난소 자극은 자발적 또는 유도된 월경의 주기 2일차에서 5일차 사이에 시작되며, 이는 의사 평가 및 기초 초음파 및 호르몬 평가에 따라 결정됩니다.

   난소 자극은 의사 재량 및 환자 특성에 기초하여 인간 폐경기 성선자극호르몬(HMG) 또는 재조합 FSH를 사용하여 수행됩니다.

   시작 용량(일반적으로 150-300 IU 매일)은 연령, 체질량지수(BMI), 항뮐러관호르몬(AMH) 및 기초난포수에 따라 개별화됩니다 성선자극호르몬 선택은 문서화되며, 연구 군 간 분포는 균형을 보장하기 위해 분석될 것입니다.

   황체형성호르몬 억제:

   세트로렐릭스 아세테이트 0.25 mg 피하 투여(대조군) 자연 프로게스테론 25 mg 피하 투여(Prolutex)(중재군) 자극 5일차부터 배란 유발일까지 시작 유발: 의사 평가에 따라 트립토렐린 0.2 mg 피하 투여 또는 재조합 hCG(인간융모성선자극호르몬) 난자 채취: 유발 후 36시간 배아 처리: 모든 배아에 대해 배반포 배양 후 유리화(배아 생검 유무에 관계없이)

   기관 보장 하의 표준 체외수정 절차:

   모든 절차 - 난소 자극, 호르몬 모니터링, 난자 채취 - 는 Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City에서 이미 시행 중인 일상적인 임상 진료와 동일합니다.

   참가자는 표준 체외수정 환자와 동일한 모니터링 및 안전 예방 조치를 받게 됩니다.

   추가적인 중재는 도입되지 않으며, 모든 임상 치료는 기관의 확립된 프로토콜 틀 내에서 유지됩니다.

   연구 치료 및 평가는 표준 치료로 간주되므로 환자의 의료 보험/자가 부담으로 보장됩니다. 참가자가 일반적인 표준 체외수정 주기에서 접할 것으로 예상되는 것 이상의 추가적인 위험은 없으며, 이 경우 환자는 보험/자가 부담 보장 범위 내에서 병원으로부터 적절한 의료 서비스를 받게 됩니다.

7. 모니터링 및 호르몬 평가:

   모니터링 일정:

   초음파 난포 측정은 난포 발달 모니터링 및 조기 배란 탐지의 주요 도구가 될 것입니다.

   질식 초음파 평가는 다음에 수행됩니다:

   자극 5일차 자극 8일차 유발일

   각 스캔은 다음을 평가합니다:

   성장 중인 난포의 수와 크기 자극에 대한 난소 반응 난포 파열 또는 붕괴 징후 더글라스와에 자유액체 존재 혈청 황체형성호르몬, 에스트라디올(E2), 프로게스테론(P4)은 동일한 날에 호르몬 프로파일링을 위해 측정됩니다.

   Prolutex 군에서는 외인성 투여로 인해 프로게스테론 상승이 예상되며, 이는 조기 배란 정의에 사용되지 않습니다.

   초음파 기반 난포 측정은 조기 배란의 주요 진단 도구로 사용될 것입니다. 혈청 황체형성호르몬 수준은 보조 데이터로만 기록됩니다.

8. 안전성 모니터링:

   난소과자극증후군(OHSS)의 발생률 및 등급 국소 주사 반응 환자는 부작용/반응 또는 합병증에 대해 추적 관찰됩니다. 모든 이러한 사례는 주요 연구자에게 보고될 것입니다.

   최소 위험 프로필:

   이것은 두 약물-세트로렐릭스 아세테이트와 자연 프로게스테론(Prolutex®)-을 포함하는 4상, 연구자 주도 연구로, 두 약물 모두:

   일상적인 임상 진료에서 허가되고 널리 사용됨; 체외수정에서 황체형성호르몬 억제 및 황체기 지원을 위한 승인된 임상 적응증 내에서 투여됨; 확립된 안전성 프로파일과 관련되며, 연구용 또는 실험적 화합물이 도입되지 않음

   참가자가 일반적인 표준 체외수정 주기에서 접할 것으로 예상되는 것 이상의 추가적인 위험은 없습니다.

   최초 인체 또는 고위험 연구 아님:

   세트로렐릭스는 널리 사용되는 GnRH 길항제이며, Prolutex®는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 복합화된 생체동일 프로게스테론의 피하 제형으로, 여러 연구에서 효과적이고 내약성이 좋으며 경구 합성 프로게스틴보다 더 안전한 것으로 나타났습니다.

   이 연구는 용량 증량, 새로운 투여 기술, 또는 취약 집단을 포함하지 않습니다. 이는 황체형성호르몬 억제에 사용되는 약제만 다른 두 임상적으로 수용된 프로토콜을 비교하도록 설계되었습니다.

9. 중간 안전성 분석:

   중간 분석은 각 군에 40명의 참가자가 등록된 후 수행될 것입니다. 다음을 평가합니다:

   Prolutex 군의 조기 배란률 초기 안전성 문제 Prolutex 군의 배란률이 10%를 초과하거나 대조군보다 현저히 높은 경우, 안전상의 이유로 시험이 조기에 종료될 수 있습니다.

10. 결과:

    주요 결과:

    조기 배란, 다음으로 정의:

    초음파 증거에 의한 난포 파열, 포함:

    우세 난포의 소실 또는 붕괴 후방 질굴절낭에 자유액체 출현 난자 채취 시 예상된 난포 구조 부재 혈청 황체형성호르몬 ≥ 10 IU/L 또는 기준치 대비 ≥ 3배 상승은 보조적으로 기록될 수 있지만, 초음파 소견이 확정적인 진단 기준이 될 것입니다.

    부차적 결과:

    채취된 난자 수 MII 난자 비율 수정률 배반포 형성률 자극 기간(일수) 호르몬 프로파일(황체형성호르몬, 에스트라디올, 프로게스테론) 난소과자극증후군(OHSS) 발생률 환자 만족도 및 내약성 비용 효율성

11. 비용 효율성 분석:

    비용 효율성은 의료 제공자 관점에서 직접 의료 비용당 효과적인 결과를 계산하여 분석되며, 다음을 포함합니다:

    비용 입력:

    약물(Prolutex 또는 Cetrotide + 성선자극호르몬) 모니터링(초음파 및 검사실) 유발 약물 난소과자극증후군(OHSS) 또는 합병증 관리 난자 채취 비용 수정 비용 배아 모니터링 비용

    효과성 측정:

    MII 난자당 비용 배반포당 비용 황체형성호르몬 급증 억제 성공당 비용

    지표:

    비용 효율성 비율(CER) = 총 비용 ÷ 결과 증분 비용 효율성 비율(ICER) = (비용₁ - 비용₂) ÷ (효과성₁ - 효과성₂) 민감도 분석은 가격 변동성 및 배란률 차이의 영향을 평가할 것입니다.

12. 연구 기간:

이 연구의 예상 기간은 모집, 중간 분석 및 데이터 완료를 포함하여 9개월입니다. 각 참가자는 약 2주간의 단일 자극 주기를 겪게 됩니다. 중간 분석은 80명의 참가자가 주기를 완료한 후 수행될 것입니다.