Studie zum Vergleich von subkutanem natürlichem Progesteron (Prolutex) versus Cetrorelixacetat zur Unterdrückung des luteinisierenden Hormonanstiegs in Freeze-All-IVF-Zyklen. (IVF ART)

Titel: Eine nicht-unterlegene randomisierte kontrollierte Studie, die subkutanes natürliches Progesteron (Prolutex) vs. Cetrorelixacetat zur Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon-Surges in Freeze-All-IVF-Zyklen vergleicht.

1. Hauptuntersucher:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, VAE E-Mail: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Ko-Investigatoren:

   Dr. Walid Sayed - Group Medical Director Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam - Group IVF Lab Director Trust Fertility Clinic Dr. Amani Kanan - Fachärztin für Geburtshilfe und Gynäkologie Dr. Nayrouz Gezaf - Fachärztin für Geburtshilfe und Gynäkologie Studienregistrierung: Wird auf ClinicalTrials.gov registriert Ethikgenehmigung: Wird durch die Institutional Review Board (IRB) von Burjeel Holdings genehmigt

   Standard-IVF-Prozeduren unter institutioneller Abdeckung:

   Alle Prozeduren – ovarielle Stimulation, Hormonüberwachung und Eizellentnahme – sind identisch mit der routinemäßigen klinischen Praxis, die bereits in der Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City durchgeführt wird.

   Die Teilnehmer erhalten die gleiche Überwachung und Sicherheitsvorkehrungen wie Standard-IVF-Patienten.

   Es werden keine zusätzlichen Interventionen eingeführt, und die gesamte klinische Versorgung bleibt innerhalb des Rahmens der etablierten Protokolle der Institution.

   Sowohl die Untersucher als auch die Institution sind unter bestehenden Malpractice- und Haftpflichtversicherungspolicen abgedeckt, die für alle routinemäßigen Fertilitätsprozeduren gelten.

   Ethische Sicherheitsvorkehrungen vorhanden:

   Die Teilnehmer werden eine detaillierte Einwilligung nach Aufklärung geben, die alle Aspekte des Protokolls umreißt, einschließlich der Verwendung von zugelassenen Medikamenten und der Abweichung von der Standardversorgung.

2. Hintergrund: Die Verhinderung eines vorzeitigen Luteinisierenden Hormon (LH)-Surges während der kontrollierten ovariellen Stimulation (COS) ist entscheidend für die Optimierung der Ergebnisse in der assistierten Reproduktionstechnologie (ART). Cetrorelixacetat, ein subkutan verabreichter GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Antagonist, ist der aktuelle Standard für die Luteinisierende Hormon-Unterdrückung. Natürliches Progesteron in einer neuartigen subkutanen Formulierung (Prolutex) könnte jedoch eine praktikable Alternative bieten.

   Prolutex ist ein wasserlöslicher Komplex aus natürlichem Progesteron mit Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD), patentiert als US-Patent Nr. 4.727.064 (Pitha, J.), der eine subkutane Injektion ermöglicht. Dies könnte die Behandlung vereinfachen und die Patientencompliance verbessern.

   Progesteron-Formen sind gut untersucht und werden weltweit/in den VAE zur Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon-Surges eingesetzt. Es ist ein Beispiel für einen Off-Label-Use, der zu einer Standardindikation für die Verwendung von Progesteron wird. Mehrere Studien haben gezeigt, dass exogenes Progesteron die Freisetzung von Luteinisierendem Hormon effektiv unterdrücken kann, während die follikuläre Entwicklung und die Eizellkompetenz aufrechterhalten werden. Darüber hinaus sind Progestin-basierte Protokolle potenziell kosteneffektiver und ähnlich in der Verabreichung im Vergleich zu GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Antagonisten.

   Unseres Wissens ist dies die erste randomisierte Studie, die eine subkutane Progesteron-Formulierung (Prolutex) direkt mit Cetrorelixacetat, verabreicht über den gleichen Weg, in Bezug auf die Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon-Surges vergleicht. Für diese spezifische Forschung sind keine relevanten veröffentlichten Studien verfügbar. Diese randomisierte kontrollierte Studie wird durchgeführt, um die Forschungslücke zu adressieren und die beiden bereits zugelassenen Standardmedikamente zu vergleichen, um zu sehen, ob Prolutex als praktikable Alternative zur Unterdrückung der Luteinisierenden Hormon-Spiegel verwendet werden kann.

   Studienziele:

   Primäres Ziel:

   Zu bewerten, ob subkutanes natürliches Progesteron (Prolutex) Cetrorelixacetat in der Verhinderung vorzeitiger Ovulation in Freeze-All-IVF-Zyklen nicht unterlegen ist.

3. Sekundäre Ziele:

   Die Anzahl entnommener Eizellen, die MII-Rate, die Befruchtungsrate und die Blastozystenbildungsrate zu vergleichen Die Dauer der ovariellen Stimulation zu bewerten Hormonspiegel (Luteinisierendes Hormon, Estradiol, Progesteron) zu überwachen Die Patientenverträglichkeit, den Komfort und die Adhärenz zu evaluieren Die Kosteneffektivität beider Protokolle zu vergleichen

   Studiendesign:

   Design: Prospektive, Phase-IV, randomisierte, offene, nicht-unterlegene Studie Setting: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, VAE Randomisierung: 1:1-Blockrandomisierung, stratifiziert nach Alter und ovarieller Reserve

   Arme:

   Kontrollgruppe (A): Cetrorelixacetat 0,25 mg subkutan täglich von Tag 5 bis zum Trigger Testgruppe (B): Natürliches Progesteron 25 mg subkutan (Prolutex) täglich von Tag 5 bis zum Trigger

4. Begründung der Stichprobengröße:

   Basierend auf früheren Studien beträgt die Inzidenz vorzeitiger Ovulation in GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Antagonist-Zyklen ~5 % (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). Eine Nicht-Unterlegenheitsmarge von 5 % (d. h. 10 % Gesamtschwelle) wird gewählt, abgestimmt mit klinischen Toleranzstandards (Fatemi et al., 2019). Mit α = 0,05 (einseitig) und 80 % Power beträgt die minimale erforderliche Stichprobe 102 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung einer 10 %igen Dropout-Rate beträgt das Gesamteinschreibungsziel 230 Teilnehmer (115 pro Gruppe).

   Die Daten werden in Excel erfasst, und das Datenerfassungsformular wird an die Teilnehmerakte angehängt und in die sichere Studien-Datenbank hochgeladen.

5. Eignungskriterien:

   Einschlusskriterien:

   Frauen im Alter von 18–40 Jahren Body-Mass-Index < 35 kg/m² Antralfollikelzahl ≥ 8 oder Anti-Müller-Hormon ≥ 1,2 ng/mL Unterziehen sich einem Freeze-All-IVF (aufgrund von Ovarialem Hyperstimulationssyndrom - OHSS-Risiko, PGT - Präimplantationsgenetische Testung oder persönlicher Präferenz)

   Ausschlusskriterien:

   Poor Responder (Bologna-Kriterien) Endometriose Stadium III–IV Hypophysen- oder hypothalamische Dysfunktion Geplante Frischembryotransfer Schwerer männlicher Faktor. Samenzellzahl <1 × 10^6 (<1 Million/ml) oder Azoospermie)

6. Stimulationsprotokoll:

   Stimulation:

   Die ovarielle Stimulation beginnt zwischen Zyklustag 2 und Zyklustag 5 der spontanen oder abbruchinduzierten Menstruation, bestimmt durch ärztliche Beurteilung und Basis-Ultraschall und hormonelle Auswertung.

   Die ovarielle Stimulation wird mit humanem menopausalen Gonadotropin (HMG) oder rekombinantem FSH durchgeführt, basierend auf ärztlichem Ermessen und Patientenmerkmalen.

   Die Startdosis (typischerweise 150–300 IU täglich) wird individualisiert basierend auf Alter, BMI (Body-Mass-Index), AMH (Anti-Müller-Hormon) und Antralfollikelzahl Die Wahl des Gonadotropins wird dokumentiert, und die Verteilung zwischen den Studienarmen wird analysiert, um eine Balance zu gewährleisten.

   LUTEINISIERENDES HORMON-Unterdrückung:

   Cetrorelixacetat 0,25 mg subkutan (Kontrolle) Natürliches Progesteron 25 mg subkutan (Prolutex) (Intervention) Beginnend am Stimulationstag 5 bis zum Tag des Ovulationstriggers Trigger: Entweder Triptorelin 0,2 mg subkutan oder rekombinantes hCG (Humanes Choriongonadotropin), je nach ärztlicher Beurteilung Eizellentnahme: 36 Stunden nach Trigger Embryo-Handling: Blastozystenkultur gefolgt von Vitrifikation für alle Embryonen (mit oder ohne Embryobiopsie)

   Standard-IVF-Prozeduren unter institutioneller Abdeckung:

   Alle Prozeduren – ovarielle Stimulation, Hormonüberwachung und Eizellentnahme – sind identisch mit der routinemäßigen klinischen Praxis, die bereits in der Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City durchgeführt wird.

   Die Teilnehmer erhalten die gleiche Überwachung und Sicherheitsvorkehrungen wie Standard-IVF-Patienten.

   Es werden keine zusätzlichen Interventionen eingeführt, und die gesamte klinische Versorgung bleibt innerhalb des Rahmens der etablierten Protokolle der Institution.

   Die Studienbehandlung und -bewertungen werden von der Patienten-Krankenversicherung/Selbstzahlung abgedeckt, da diese als Standards of Care angesehen werden. Es gibt keine zusätzlichen erwarteten Risiken über das hinaus, was die Teilnehmer typischerweise in einem Standard-IVF-Zyklus erwarten würden, in welchem Fall der Patient angemessene medizinische Versorgung vom Krankenhaus entsprechend seiner Versicherungs-/Selbstzahlungsabdeckung erhält.

7. Überwachung und hormonelle Bewertung:

   Überwachungsplan:

   Ultraschall-Follikulometrie wird das primäre Werkzeug zur Überwachung der follikulären Entwicklung und zur Erkennung vorzeitiger Ovulation sein.

   Transvaginale Ultraschalluntersuchungen werden durchgeführt an:

   Stimulationstag 5 Stimulationstag 8 Triggertag

   Jeder Scan wird bewerten:

   Anzahl und Größe wachsender Follikel Ovarielle Reaktion auf Stimulation Anzeichen von Follikelruptur oder -kollaps Vorhandensein von freier Flüssigkeit im Douglas-Raum Serum-Luteinisierendes Hormon, Estradiol (E2) und Progesteron (P4) werden an denselben Tagen zur Hormonprofilierung gemessen.

   In der Prolutex-Gruppe wird ein erhöhtes Progesteron aufgrund exogener Verabreichung erwartet und wird nicht zur Definition vorzeitiger Ovulation verwendet.

   Ultraschall-basierte Follikulometrie dient als primäres diagnostisches Werkzeug für vorzeitige Ovulation. Serum-Luteinisierende Hormon-Spiegel werden nur als unterstützende Daten aufgezeichnet.

8. Sicherheitsüberwachung:

   Inzidenz und Gradierung von OHSS - Ovarialem Hyperstimulationssyndrom Lokale Injektionsreaktionen Patienten werden auf Nebenwirkungen/Reaktionen oder Komplikationen nachverfolgt. Alle solche Fälle werden dem Hauptuntersucher gemeldet.

   Minimales Risikoprofil:

   Dies ist eine Phase-IV, untersuchungsinitiierte Studie mit zwei Medikamenten – Cetrorelixacetat und natürliches Progesteron (Prolutex®) – die beide:

   Lizenziert und weit verbreitet in der routinemäßigen klinischen Praxis; Verabreicht innerhalb ihrer zugelassenen klinischen Indikationen für LH-Unterdrückung und Lutealunterstützung in IVF; Verbunden mit einem gut etablierten Sicherheitsprofil, ohne dass Untersuchungs- oder experimentelle Verbindungen eingeführt werden.

   Es gibt keine zusätzlichen Risiken für die Teilnehmer über das hinaus, was sie typischerweise in einem Standard-IVF-Zyklus erwarten würden.

   Keine First-in-Human- oder Hochrisikostudie:

   Cetrorelix ist ein weit verbreiteter GnRH-Antagonist, und Prolutex® ist eine subkutane Formulierung von bioidentischem Progesteron, komplexiert mit Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, und wurde in mehreren Studien als sowohl effektiv als auch gut verträglich und sogar sicherer als orale synthetische Progestine gezeigt.

   Diese Studie beinhaltet keine Dosiseskalation, neuartige Verabreichungstechniken oder vulnerable Populationen. Sie ist darauf ausgelegt, zwei klinisch akzeptierte Protokolle zu vergleichen, die sich nur in dem für die LH-Unterdrückung verwendeten Wirkstoff unterscheiden.

9. Zwischenanalyse der Sicherheit:

   Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 40 Teilnehmer in jeder Gruppe eingeschrieben sind. Sie wird bewerten:

   Vorzeitige Ovulationsrate in der Prolutex-Gruppe Frühe Sicherheitsbedenken Wenn die Prolutex-Gruppe eine Ovulationsrate über 10 % oder signifikant höher als die Kontrolle aufweist, kann die Studie aus Sicherheitsgründen frühzeitig beendet werden.

10. Ergebnisse:

    Primäres Ergebnis:

    Vorzeitige Ovulation, definiert durch:

    Ultraschallnachweis von Follikelruptur, einschließlich:

    Verschwinden oder Kollaps dominanter Follikel Auftreten von freier Flüssigkeit im hinteren Douglas-Raum Fehlen erwarteter follikulärer Strukturen zum Zeitpunkt der Eizellentnahme Serum-Luteinisierendes Hormon ≥ 10 IU/L oder ein ≥ 3-facher Anstieg vom Ausgangswert kann als unterstützend aufgezeichnet werden, aber Ultraschallbefunde werden das definitive diagnostische Kriterium sein.

    Sekundäre Ergebnisse:

    Anzahl entnommener Eizellen MII-Eizellenrate Befruchtungsrate Blastozystenbildungsrate Dauer der Stimulation (in Tagen) Hormonprofil (Luteinisierendes Hormon, Estradiol, Progesteron) OHSS (Ovariales Hyperstimulationssyndrom)-Inzidenz Patientenzufriedenheit und -verträglichkeit Kosteneffektivität

11. Kosteneffektivitätsanalyse:

    Die Kosteneffektivität wird aus der Perspektive des Gesundheitsdienstleisters analysiert, indem die direkten medizinischen Kosten pro effektivem Ergebnis berechnet werden, einschließlich:

    Kosteneingaben:

    Medikation (Prolutex oder Cetrotide + Gonadotropine) Überwachung (Ultraschall und Labore) Trigger-Medikation Management von OHSS (Ovarialem Hyperstimulationssyndrom) oder Komplikationen Ovum-Pick-up-Kosten Befruchtungskosten Embryo-Überwachungskosten

    Effektivitätsmaße:

    Kosten pro MII-Eizelle Kosten pro Blastozyste Kosten pro erfolgreicher Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon-Surges

    Metriken:

    Kosteneffektivitätsverhältnis (CER) = Gesamtkosten ÷ Ergebnis Inkrementelles Kosteneffektivitätsverhältnis (ICER) = (Kosten₁ - Kosten₂) ÷ (Effektivität₁ - Effektivität₂) Sensitivitätsanalysen werden die Auswirkungen von Preisvariabilität und Ovulationsratenunterschieden bewerten.

12. Studiendauer:

Die geschätzte Dauer dieser Studie beträgt 9 Monate, einschließlich Rekrutierung, Zwischenanalyse und Datenerfassung. Jeder Teilnehmer durchläuft einen einzelnen Stimulationszyklus von etwa 2 Wochen Dauer. Die Zwischenanalyse wird nach Abschluss des Zyklus von 80 Teilnehmern durchgeführt.