Ensayo Comparativo de Progesterona Natural Subcutánea (Prolutex) frente a Acetato de Cetrorelix para la Supresión del Pico de Hormona Luteinizante en Ciclos de FIV con Congelación Total. (IVF ART)

Título: Un ensayo controlado aleatorizado de no inferioridad que compara la progesterona natural subcutánea (Prolutex) frente al acetato de cetrorelix para la supresión del pico de hormona luteinizante en ciclos de FIV con congelación de todos los embriones.

1. Investigador principal:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dabi, EAU Correo electrónico: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Co-investigadores:

   Dr. Walid Sayed - Director Médico del Grupo Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam - Director del Laboratorio de FIV del Grupo Trust Fertility Clinic Dra. Amani Kanan - Especialista en Obstetricia y Ginecología Dra. Nayrouz Gezaf - Especialista en Obstetricia y Ginecología Registro del estudio: Se registrará en ClinicalTrials.gov Aprobación ética: Será aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de Burjeel Holdings

   Procedimientos estándar de FIV bajo cobertura institucional:

   Todos los procedimientos - estimulación ovárica, monitorización hormonal y recuperación de ovocitos - son idénticos a la práctica clínica rutinaria que ya se lleva a cabo en Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Las participantes recibirán la misma monitorización y precauciones de seguridad que las pacientes estándar de FIV.

   No se introducirán intervenciones adicionales, y toda la atención clínica permanecerá dentro del marco de los protocolos establecidos por la institución.

   Tanto los investigadores como la institución están cubiertos por las pólizas de seguro de mala praxis y responsabilidad existentes, que se aplican a todos los procedimientos de fertilidad rutinarios.

   Salvaguardas éticas establecidas:

   Las participantes proporcionarán un consentimiento informado detallado, describiendo todos los aspectos del protocolo, incluido el uso de medicamentos aprobados y la ausencia de desviación de la atención estándar.

2. Antecedentes: La prevención del pico prematuro de hormona luteinizante (LH) durante la estimulación ovárica controlada (COS) es fundamental para optimizar los resultados en la tecnología de reproducción asistida (TRA). El acetato de cetrorelix, un antagonista de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) administrado por vía subcutánea, es el estándar actual para la supresión de la hormona luteinizante. Sin embargo, la progesterona natural en una nueva formulación subcutánea (Prolutex) puede ofrecer una alternativa viable.

   Prolutex es un complejo hidrosoluble de progesterona natural con hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD), patentado como Patente de EE.UU. N.º 4,727,064 (Pitha, J.), que permite la inyección subcutánea. Esto puede simplificar el tratamiento y mejorar el cumplimiento del paciente.

   Las formas de progesterona están bien estudiadas y se utilizan a nivel mundial/en los EAU para suprimir el pico de hormona luteinizante. Es un ejemplo de uso fuera de indicación, que se convierte en una indicación estándar para el uso de progesterona. Varios estudios han demostrado que la progesterona exógena puede suprimir eficazmente la liberación de hormona luteinizante mientras mantiene el desarrollo folicular y la competencia ovocitaria. Además, los protocolos basados en progestágenos son potencialmente más rentables y similares de administrar en comparación con los antagonistas de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina).

   Hasta donde sabemos, este es el primer ensayo aleatorizado que compara directamente una formulación de progesterona subcutánea (Prolutex) con acetato de cetrorelix, administrados por la misma vía, en términos de supresión del pico de hormona luteinizante. Para esta investigación específica, no hay estudios publicados relevantes disponibles. Este ensayo controlado aleatorizado se realizará para abordar la brecha de investigación y comparar los dos medicamentos estándar de atención ya aprobados para ver si Prolutex puede usarse como una alternativa viable para suprimir los niveles de hormona luteinizante.

   Objetivos del estudio:

   Objetivo principal:

   Evaluar si la progesterona natural subcutánea (Prolutex) no es inferior al acetato de cetrorelix en la prevención de la ovulación prematura en ciclos de FIV con congelación de todos los embriones.

3. Objetivos secundarios:

   Comparar el número de ovocitos recuperados, la tasa de MII, la tasa de fertilización y la tasa de formación de blastocisto Evaluar la duración de la estimulación ovárica Monitorizar los niveles hormonales (hormona luteinizante, estradiol, progesterona) Evaluar la tolerabilidad, comodidad y adherencia del paciente Comparar la rentabilidad de ambos protocolos

   Diseño del estudio:

   Diseño: Ensayo prospectivo, fase IV, aleatorizado, abierto, de no inferioridad Entorno: Trust Fertility Clinic, Abu Dabi, EAU Aleatorización: Aleatorización por bloques 1:1, estratificada por edad y reserva ovárica

   Grupos:

   Grupo de control (A): Acetato de cetrorelix 0.25 mg Subcutáneo diario desde el día 5 hasta el desencadenante Grupo de prueba (B): Progesterona natural 25 mg Subcutáneo (Prolutex) diario desde el día 5 hasta el desencadenante

4. Justificación del tamaño de la muestra:

   Según estudios previos, la incidencia de ovulación prematura en ciclos con antagonistas de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) es ~5% (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). Se selecciona un margen de no inferioridad del 5% (es decir, umbral total del 10%), alineado con los estándares de tolerancia clínica (Fatemi et al., 2019). Con α = 0.05 (unilateral) y un poder del 80%, el tamaño mínimo de muestra requerido es de 102 por grupo. Permitiendo un 10% de abandonos, el objetivo total de inscripción es de 230 participantes (115 por grupo).

   Los datos se introducirán en Excel y el formulario de recopilación de datos se adjuntará al archivo del participante y se cargará en la base de datos segura del estudio.

5. Criterios de elegibilidad:

   Criterios de inclusión:

   Mujeres de 18 a 40 años Índice de Masa Corporal < 35 kg/m² Recuento de folículos antrales ≥ 8 u Hormona Antimülleriana ≥ 1.2 ng/mL Sometiéndose a FIV con congelación de todos los embriones (por riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica - OHSS, DGP - Diagnóstico Genético Preimplantacional, o preferencia personal)

   Criterios de exclusión:

   Malas respondedoras (criterios de Bolonia) Endometriosis estadio III-IV Disfunción hipofisaria o hipotalámica Transferencia de embriones en fresco planificada Factor masculino severo. Recuento seminal <1 ×10^6 (<1 Millón/ml) o Azoospermia)

6. Protocolo de estimulación:

   Estimulación:

   La estimulación ovárica comenzará entre el día 2 y el día 5 del ciclo de menstruación espontánea o inducida por retirada, según determine la evaluación médica y la ecografía basal y la evaluación hormonal.

   La estimulación ovárica se realizará utilizando gonadotropina menopáusica humana (HMG) o FSH recombinante, basándose en el criterio médico y las características de la paciente.

   La dosis inicial (típicamente 150-300 UI diarias) se individualizará según la edad, el IMC (índice de masa corporal), la HAM (Hormona Antimülleriana) y el recuento de folículos antrales La elección de la gonadotropina se documentará, y la distribución entre los grupos de estudio se analizará para garantizar el equilibrio.

   Supresión de la HORMONA LUTEINIZANTE:

   Acetato de cetrorelix 0.25 mg Subcutáneo (control) Progesterona natural 25 mg Subcutáneo (Prolutex) (intervención) Comenzando el día 5 de estimulación hasta el día del desencadenante de la ovulación Desencadenante: Triptorelina 0.2 mg Subcutáneo o hCG recombinante (Gonadotropina Coriónica Humana), según evaluación médica Recuperación de ovocitos: 36 horas después del desencadenante Manejo de embriones: Cultivo de blastocisto seguido de vitrificación para todos los embriones (con o sin biopsia embrionaria)

   Procedimientos estándar de FIV bajo cobertura institucional:

   Todos los Procedimientos - estimulación ovárica, monitorización hormonal y recuperación de ovocitos - son idénticos a la práctica clínica rutinaria que ya se lleva a cabo en Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Las participantes recibirán la misma monitorización y precauciones de seguridad que las pacientes estándar de FIV.

   No se introducirán intervenciones adicionales, y toda la atención clínica permanecerá dentro del marco de los protocolos establecidos por la institución.

   El tratamiento y las evaluaciones del estudio estarán cubiertos por el seguro médico del paciente/pago propio, ya que se consideran estándares de atención. No hay riesgos adicionales esperados más allá de los que las participantes encontrarían típicamente en un ciclo de FIV estándar, en cuyo caso la paciente recibirá la atención médica adecuada del hospital de acuerdo con su cobertura de seguro/pago propio.

7. Monitorización y evaluación hormonal:

   Cronograma de monitorización:

   La foliculometría por ecografía será la herramienta principal para monitorizar el desarrollo folicular y detectar la ovulación prematura.

   Las evaluaciones ecográficas transvaginales se realizarán en:

   Día 5 de estimulación Día 8 de estimulación Día del desencadenante

   Cada exploración evaluará:

   Número y tamaño de los folículos en crecimiento Respuesta ovárica a la estimulación Signos de ruptura o colapso folicular Presencia de líquido libre en el fondo de saco de Douglas Se medirán los niveles séricos de Hormona Luteinizante, estradiol (E2) y progesterona (P4) los mismos días para el perfil hormonal.

   En el grupo de Prolutex, se espera una progesterona elevada debido a la administración exógena y no se utilizará para definir la ovulación prematura.

   La foliculometría basada en ecografía servirá como la herramienta de diagnóstico principal para la ovulación prematura. Los niveles séricos de Hormona Luteinizante se registrarán únicamente como datos de apoyo.

8. Monitorización de seguridad:

   Incidencia y gradación del OHSS - Síndrome de Hiperestimulación Ovárica Reacciones locales en la inyección Se realizará seguimiento a las pacientes por cualquier efecto secundario/reacción o complicación. Todos estos casos se notificarán al Investigador Principal.

   Perfil de riesgo mínimo:

   Este es un estudio de fase IV, iniciado por el investigador, que involucra dos medicamentos: acetato de cetrorelix y progesterona natural (Prolutex®), ambos de los cuales:

   Están autorizados y ampliamente utilizados en la práctica clínica rutinaria; Se administran dentro de sus indicaciones clínicas aprobadas para la supresión de LH y el soporte lúteo en FIV; Asociados con un perfil de seguridad bien establecido, sin introducir compuestos investigacionales o experimentales.

   No hay riesgos adicionales para las participantes más allá de los que encontrarían típicamente en un ciclo de FIV estándar.

   No es un estudio de primera vez en humanos o de alto riesgo:

   Cetrorelix es un antagonista de la GnRH ampliamente utilizado, y Prolutex® es una formulación subcutánea de progesterona bioidéntica, complejada con hidroxipropil-β-ciclodextrina, y ha demostrado en múltiples estudios ser eficaz, bien tolerada e incluso más segura que los progestágenos sintéticos orales.

   Este estudio no involucra escalada de dosis, técnicas de administración novedosas o poblaciones vulnerables. Está diseñado para comparar dos protocolos clínicamente aceptados, que difieren solo en el agente utilizado para la supresión de LH.

9. Análisis de seguridad interino:

   Se realizará un análisis interino después de que se inscriban 40 participantes en cada grupo. Evaluará:

   Tasa de ovulación prematura en el grupo de Prolutex Preocupaciones de seguridad tempranas Si el grupo de Prolutex exhibe una tasa de ovulación superior al 10% o significativamente mayor que el control, el ensayo puede terminar antes por razones de seguridad.

10. Resultados:

    Resultado principal:

    Ovulación prematura, definida por:

    Evidencia ecográfica de ruptura folicular, que incluye:

    Desaparición o colapso de los folículos dominantes Aparición de líquido libre en el fondo de saco posterior Ausencia de las estructuras foliculares esperadas en el momento de la recuperación de ovocitos Los niveles séricos de Hormona Luteinizante ≥ 10 UI/L o un aumento ≥ 3 veces desde el basal pueden registrarse como apoyo, pero los hallazgos ecográficos serán el criterio diagnóstico definitivo.

    Resultados secundarios:

    Número de ovocitos recuperados Tasa de ovocitos MII Tasa de fertilización Tasa de formación de blastocisto Duración de la estimulación (en días) Perfil hormonal (Hormona Luteinizante, Estradiol, Progesterona) Incidencia de OHSS (Síndrome de Hiperestimulación Ovárica) Satisfacción y tolerabilidad del paciente Rentabilidad

11. Análisis de rentabilidad:

    La rentabilidad se analizará desde la perspectiva del proveedor de atención médica calculando el costo médico directo por resultado efectivo, incluyendo:

    Insumos de costo:

    Medicación (Prolutex o Cetrotide + gonadotropinas) Monitorización (Ecografía y laboratorios) Medicación desencadenante Manejo del OHSS (Síndrome de Hiperestimulación Ovárica) o complicaciones Costo de la punción folicular Costo de la fertilización Costo de la monitorización de embriones

    Medidas de efectividad:

    Costo por ovocito MII Costo por blastocisto Costo por supresión exitosa del pico de Hormona Luteinizante

    Métricas:

    Relación Costo-Efectividad (RCE) = Costo Total ÷ Resultado Relación de Costo-Efectividad Incremental (RCEI) = (Costo₁ - Costo₂) ÷ (Efectividad₁ - Efectividad₂) Los análisis de sensibilidad evaluarán el impacto de la variabilidad de precios y las diferencias en las tasas de ovulación.

12. Duración del estudio:

La duración estimada de este estudio es de 9 meses, incluyendo el reclutamiento, el análisis interino y la finalización de datos. Cada participante se someterá a un único ciclo de estimulación que durará aproximadamente 2 semanas. El análisis interino se realizará después de que 80 participantes completen el ciclo.