Srovnávací studie podkožního přírodního progesteronu (Prolutex) versus acetátu cetrorelixu pro potlačení vzestupu luteinizačního hormonu v mrazících IVF cyklech. (IVF ART)

Název: Randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající subkutánní přírodní progesteron (Prolutex) s acetátem cetrorelixu pro potlačení luteinizačního hormonu v cyklech IVF s mražením všech embryí.

1. Hlavní zkoušející:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, SAE E-mail: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Spoluzkoušející:

   Dr. Walid Sayed – skupinový lékařský ředitel Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam – skupinový ředitel IVF laboratoře Trust Fertility Clinic Dr. Amani Kanan – specialista na porodnictví a gynekologii Dr. Nayrouz Gezaf – specialista na porodnictví a gynekologie Registrace studie: Bude registrována na ClinicalTrials.gov Schválení etiky: Bude schváleno etickou komisí (IRB) společnosti Burjeel Holdings

   Standardní postupy IVF v rámci institucionálního krytí:

   Všechny postupy – ovariální stimulace, hormonální monitorování a odběr oocytů – jsou identické s rutinní klinickou praxí, která je již prováděna na klinice Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Účastníci obdrží stejné monitorování a bezpečnostní opatření jako standardní pacienti IVF.

   Nebudou zavedeny žádné další intervence a veškerá klinická péče zůstane v rámci stanovených protokolů instituce.

   Jak zkoušející, tak instituce jsou kryty stávajícími pojistnými smlouvami na odpovědnost za škodu, které platí pro všechny rutinní postupy léčby neplodnosti.

   Zavedená etická opatření:

   Účastníci poskytnou podrobný informovaný souhlas, který popisuje všechny aspekty protokolu, včetně použití schválených léků a absence odchýlení od standardní péče.

2. Pozadí: Prevence předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) během kontrolované ovariální stimulace (COS) je klíčová pro optimalizaci výsledků v asistované reprodukci (ART). Acetát cetrorelixu, antagonista GnRH (gonadotropin releasing hormone) podávaný subkutánně, je současným standardem pro potlačení luteinizačního hormonu. Nicméně přírodní progesteron v nové subkutánní formulaci (Prolutex) může nabídnout životaschopnou alternativu.

   Prolutex je ve vodě rozpustný komplex přírodního progesteronu s hydroxypropyl-β-cyklodextrinem (HPBCD), patentovaný jako US Patent č. 4,727,064 (Pitha, J.), umožňující subkutánní injekci. To může zjednodušit léčbu a zlepšit dodržování léčby pacienty.

   Formy progesteronu jsou dobře prostudovány a používají se celosvětově/v SAE k potlačení vzestupu luteinizačního hormonu. Je to příklad použití mimo schválenou indikaci, které se stává standardní indikací pro použití progesteronu. Několik studií prokázalo, že exogenní progesteron může účinně potlačit uvolňování luteinizačního hormonu při zachování folikulárního vývoje a kompetence oocytů. Navíc jsou protokoly založené na progestinech potenciálně nákladově efektivnější a podobné v podávání ve srovnání s antagonisty GnRH (gonadotropin releasing hormone).

   Podle našich znalostí se jedná o první randomizovanou studii přímo srovnávající subkutánní formulaci progesteronu (Prolutex) s acetátem cetrorelixu, podávanou stejnou cestou, z hlediska potlačení vzestupu luteinizačního hormonu. Pro tento specifický výzkum nejsou k dispozici žádné relevantní publikované studie. Tato randomizovaná kontrolovaná studie bude provedena za účelem zaplnění výzkumné mezery a porovnání dvou již schválených standardních léků péče, aby se zjistilo, zda lze Prolutex použít jako životaschopnou alternativu k potlačení hladin luteinizačního hormonu.

   Cíle studie:

   Primární cíl:

   Vyhodnotit, zda je subkutánní přírodní progesteron (Prolutex) nehorší než acetát cetrorelixu v prevenci předčasné ovulace v cyklech IVF s mražením všech embryí.

3. Sekundární cíle:

   Porovnat počet získaných oocytů, míru MII, míru oplodnění a míru tvorby blastocyst Zhodnotit délku ovariální stimulace Monitorovat hladiny hormonů (luteinizační hormon, estradiol, progesteron) Vyhodnotit toleranci, pohodlí a adherenci pacientů Porovnat nákladovou efektivitu obou protokolů

   Design studie:

   Design: Prospektivní, fáze IV, randomizovaná, otevřená, neinferioritní studie Místo: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, SAE Randomizace: 1:1 bloková randomizace, stratifikovaná podle věku a ovariální rezervy

   Skupiny:

   Kontrolní skupina (A): Acetát cetrorelixu 0,25 mg subkutánně denně od 5. dne do spouštěče Testovací skupina (B): Přírodní progesteron 25 mg subkutánně (Prolutex) denně od 5. dne do spouštěče

4. Odůvodnění velikosti vzorku:

   Na základě předchozích studií je incidence předčasné ovulace v cyklech s antagonisty GnRH (gonadotropin releasing hormone) ~5 % (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). Je zvolena neinferioritní hranice 5 % (tj. celkový práh 10 %), v souladu s klinickými standardy tolerance (Fatemi et al., 2019). S α = 0,05 (jednostranný) a 80% silou je minimální požadovaný vzorek 102 na skupinu. S ohledem na 10% odpad je cílem celkového zařazení 230 účastníků (115 na skupinu).

   Data budou vyplněna v Excelu a formulář pro sběr dat bude připojen k souboru účastníka a nahrán do zabezpečené databáze studie.

5. Kritéria způsobilosti:

   Inkluzní kritéria:

   Ženy ve věku 18–40 let Index tělesné hmotnosti < 35 kg/m² Počet antrálních folikulů ≥ 8 nebo anti-Müllerian hormon ≥ 1,2 ng/ml Podstupující IVF s mražením všech embryí (kvůli riziku ovariálního hyperstimulačního syndromu – OHSS, PGT – preimplantační genetické testování nebo osobní preference)

   Exkluzní kritéria:

   Slabí respondenti (Bolognská kritéria) Endometrióza III.–IV. stadia Dysfunkce hypofýzy nebo hypothalamu Plánovaný transfer čerstvého embrya Těžký mužský faktor. Počet spermií <1 × 10^6 (<1 milion/ml) nebo azoospermie)

6. Stimulační protokol:

   Stimulace:

   Ovariální stimulace začne mezi 2. a 5. dnem cyklu spontánní nebo navozené menstruace, jak určí lékařské posouzení a základní ultrazvukové a hormonální vyšetření.

   Ovariální stimulace bude provedena pomocí lidského menopauzálního gonadotropinu (HMG) nebo rekombinantního FSH, na základě uvážení lékaře a charakteristik pacientky.

   Počáteční dávka (obvykle 150–300 IU denně) bude individualizována na základě věku, BMI (indexu tělesné hmotnosti), AMH (anti-Müllerian hormonu) a počtu antrálních folikulů Volba gonadotropinu bude zdokumentována a rozdělení mezi studijní skupiny bude analyzováno, aby byla zajištěna rovnováha.

   Potlačení luteinizačního hormonu:

   Acetát cetrorelixu 0,25 mg subkutánně (kontrola) Přírodní progesteron 25 mg subkutánně (Prolutex) (intervence) Začíná 5. den stimulace až do dne spouštění ovulace Spouštěč: Buď triptorelin 0,2 mg subkutánně nebo rekombinantní hCG (lidský choriový gonadotropin), podle posouzení lékaře Odběr oocytů: 36 hodin po spouštěči Manipulace s embryi: Kultivace blastocyst následovaná vitrifikací pro všechna embrya (s nebo bez biopsie embrya)

   Standardní postupy IVF v rámci institucionálního krytí:

   Všechny postupy – ovariální stimulace, hormonální monitorování a odběr oocytů – jsou identické s rutinní klinickou praxí, která je již prováděna na klinice Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Účastníci obdrží stejné monitorování a bezpečnostní opatření jako standardní pacienti IVF.

   Nebudou zavedeny žádné další intervence a veškerá klinická péče zůstane v rámci stanovených protokolů instituce.

   Studijní léčba a hodnocení budou hrazeny zdravotním pojištěním pacienta/samoplátcem, protože se považují za standardy péče. Nejsou očekávány žádné další rizika nad rámec toho, s čím by se účastníci typicky setkali ve standardním cyklu IVF, v takovém případě pacient obdrží odpovídající lékařskou péči od nemocnice v souladu s jeho pojištěním/samoplátbou.

7. Monitorování a hormonální hodnocení:

   Harmonogram monitorování:

   Ultrazvuková folikulometrie bude primárním nástrojem pro monitorování folikulárního vývoje a detekci předčasné ovulace.

   Transvaginální ultrazvuková vyšetření budou provedena v:

   5. den stimulace 8. den stimulace Den spouštěče

   Každé vyšetření vyhodnotí:

   Počet a velikost rostoucích folikulů Ovariální odpověď na stimulaci Známky ruptury nebo kolapsu folikulu Přítomnost volné tekutiny v Douglasově prostoru Sérový luteinizační hormon, estradiol (E2) a progesteron (P4) budou měřeny ve stejných dnech pro hormonální profilaci.

   Ve skupině Prolutex je očekáván zvýšený progesteron kvůli exogennímu podávání a nebude použit k definici předčasné ovulace.

   Ultrazvuková folikulometrie bude sloužit jako primární diagnostický nástroj pro předčasnou ovulaci. Hladiny sérového luteinizačního hormonu budou zaznamenány pouze jako podpůrná data.

8. Monitorování bezpečnosti:

   Výskyt a stupňování OHSS – ovariálního hyperstimulačního syndromu Lokální reakce na injekci Pacienti budou sledováni kvůli jakýmkoli vedlejším účinkům/reakcím nebo komplikacím. Všechny takové případy budou nahlášeny hlavnímu zkoušejícímu.

   Minimální rizikový profil:

   Toto je studie fáze IV, iniciovaná zkoušejícím, zahrnující dva léky – acetát cetrorelixu a přírodní progesteron (Prolutex®) – z nichž oba jsou:

   Licencované a široce používané v rutinní klinické praxi; Podávané v rámci jejich schválených klinických indikací pro potlačení LH a luteální podporu v IVF; Spojené s dobře zavedeným bezpečnostním profilem, bez zavedení vyšetřovacích nebo experimentálních sloučenin.

   Nejsou žádná další rizika pro účastníky nad rámec toho, s čím by se typicky setkali ve standardním cyklu IVF.

   Není to studie první u lidí ani vysoce riziková studie:

   Cetrorelix je široce používaný antagonista GnRH a Prolutex® je subkutánní formulace bioidentického progesteronu, komplexovaného s hydroxypropyl-β-cyklodextrinem, a bylo prokázáno v mnoha studiích, že je účinný a dobře tolerovaný a dokonce bezpečnější než orální syntetické progestiny.

   Tato studie nezahrnuje eskalaci dávek, nové techniky podávání nebo zranitelné populace. Je navržena k porovnání dvou klinicky přijímaných protokolů, lišících se pouze látkou používanou pro potlačení LH.

9. Průběžná analýza bezpečnosti:

   Průběžná analýza bude provedena po zařazení 40 účastníků do každé skupiny. Bude hodnotit:

   Míru předčasné ovulace ve skupině Prolutex Rané bezpečnostní obavy Pokud skupina Prolutex vykazuje míru ovulace nad 10 % nebo významně vyšší než kontrola, může být studie předčasně ukončena z bezpečnostních důvodů.

10. Výsledky:

    Primární výsledek:

    Předčasná ovulace, definovaná:

    Ultrazvukovým důkazem ruptury folikulu, včetně:

    Zmizení nebo kolapsu dominantních folikulů Objevení se volné tekutiny v zadním poševním klenbě Absence očekávaných folikulárních struktur v době odběru oocytů Sérový luteinizační hormon ≥ 10 IU/l nebo ≥ 3násobný vzestup od výchozí hodnoty může být zaznamenán jako podpůrný, ale ultrazvukové nálezy budou definitivním diagnostickým kritériem.

    Sekundární výsledky:

    Počet získaných oocytů Míra oocytů MII Míra oplodnění Míra tvorby blastocyst Délka stimulace (ve dnech) Hormonální profil (luteinizační hormon, estradiol, progesteron) Výskyt OHSS (ovariálního hyperstimulačního syndromu) Spokojenost a tolerance pacientů Nákladová efektivita

11. Analýza nákladové efektivity:

    Nákladová efektivita bude analyzována z perspektivy poskytovatele zdravotní péče výpočtem přímých lékařských nákladů na efektivní výsledek, včetně:

    Vstupů nákladů:

    Léky (Prolutex nebo Cetrotide + gonadotropiny) Monitorování (ultrazvuk a laboratoře) Spouštěcí lék Zvládání OHSS (ovariálního hyperstimulačního syndromu) nebo komplikací Náklady na odběr oocytů Náklady na oplodnění Náklady na monitorování embryí

    Míry efektivity:

    Náklady na oocyt MII Náklady na blastocystu Náklady na úspěšné potlačení vzestupu luteinizačního hormonu

    Metriky:

    Poměr nákladové efektivity (CER) = Celkové náklady ÷ Výsledek Přírůstkový poměr nákladové efektivity (ICER) = (Náklady₁ – Náklady₂) ÷ (Efektivita₁ – Efektivita₂) Senzitivní analýzy posoudí dopad variability cen a rozdílů v míře ovulace.

12. Délka studie:

Odhadovaná délka této studie je 9 měsíců, včetně náboru, průběžné analýzy a dokončení dat. Každý účastník podstoupí jeden stimulační cyklus trvající přibližně 2 týdny. Průběžná analýza bude provedena po dokončení cyklu 80 účastníky.