Studie som sammenligner subkutan naturlig progesteron (Prolutex) mot cetrorelixacetat for undertrykkelse av luteiniserende hormon-topp i fryse-alle IVF-sykluser. (IVF ART)

Tittel: En ikke-underlegen randomisert kontrollert studie som sammenligner subkutan naturlig progesteron (Prolutex) vs. cetroreliksacetat for undertrykkelse av luteiniserende hormon-topp i frys-all IVF-sykluser.

1. Hovedforsker:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, De forente arabiske emirater E-post: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Medforskere:

   Dr. Walid Sayed – Gruppe medisinsk direktør Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam – Gruppe IVF-laboratoriedirektør Trust Fertility Clinic Dr. Amani Kanan – Spesialist i obstetrikk og gynekologi Dr. Nayrouz Gezaf – Spesialist i obstetrikk og gynekologi Studieregistrering: Skal registreres på ClinicalTrials.gov Etisk godkjenning: Skal godkjennes av Institutional Review Board (IRB) hos Burjeel Holdings

   Standard IVF-prosedyrer under institusjonell dekning:

   Alle prosedyrer – eggstokkstimulering, hormonovervåkning og eggcelleuthenting – er identiske med rutinemessig klinisk praksis som allerede utføres ved Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Deltakere vil motta samme overvåkning og sikkerhetstiltak som standard IVF-pasienter.

   Ingen ytterligere inngrep vil innføres, og all klinisk behandling vil forbli innenfor rammen av institusjonens etablerte protokoller.

   Både forskerne og institusjonen er dekket under eksisterende forsikringer for feilbehandling og ansvar, som gjelder for alle rutinemessige fertilitetsprosedyrer.

   Etiske sikringstiltak på plass:

   Deltakere vil gi detaljert informert samtykke, som beskriver alle aspekter av protokollen, inkludert bruk av godkjente legemidler og fravær av avvik fra standardbehandling.

2. Bakgrunn: Forebygging av for tidlig luteiniserende hormon (LH)-topp under kontrollert eggstokkstimulering (COS) er avgjørende for å optimalisere resultater i assistert reproduksjonsteknologi (ART). Cetroreliksacetat, en GnRH (gonadotropinfrigjørende hormon)-antagonist gitt subkutant, er dagens standard for undertrykkelse av luteiniserende hormon. Imidlertid kan naturlig progesteron i en ny subkutan formulering (Prolutex) tilby et levedyktig alternativ.

   Prolutex er et vannløselig kompleks av naturlig progesteron med hydroksypropyl-β-cyklodekstrin (HPBCD), patentert som US Patent No. 4,727,064 (Pitha, J.), som muliggjør subkutan injeksjon. Dette kan forenkle behandling og forbedre pasientoverholdelse.

   Progesteronformer er godt studert og brukt globalt/i De forente arabiske emirater for å undertrykke luteiniserende hormon-topp. Det er et eksempel på bruk utenfor godkjent indikasjon, som blir en standardindikasjon for bruk av progesteron. Flere studier har vist at eksogent progesteron effektivt kan undertrykke frigjøring av luteiniserende hormon samtidig som det opprettholder follikkelutvikling og eggcellekompetanse. Videre er progestinbaserte protokoller potensielt mer kostnadseffektive og like enkle å administrere sammenlignet med GnRH (gonadotropinfrigjørende hormon)-antagonister.

   Så vidt vi vet, er dette den første randomiserte studien som direkte sammenligner en subkutan progesteronformulering (Prolutex) med cetroreliksacetat, gitt via samme vei, med hensyn til undertrykkelse av luteiniserende hormon-topp. For denne spesifikke forskningen er det ingen relevante publiserte studier tilgjengelige. Denne randomiserte kontrollerte studien vil bli gjennomført for å adressere forskningsgapet og sammenligne de to allerede godkjente standardbehandlingsmedikamentene for å se om Prolutex kan brukes som et levedyktig alternativ for å undertrykke luteiniserende hormon-nivåer.

   Studiemål:

   Primært mål:

   Å evaluere om subkutan naturlig progesteron (Prolutex) er ikke-underlegen til cetroreliksacetat i å forebygge for tidlig eggløsning i frys-all IVF-sykluser.

3. Sekundære mål:

   Å sammenligne antall hentede eggceller, MII-rate, befruktningsrate og blastocystdannelsesrate Å vurdere varighet av eggstokkstimulering Å overvåke hormonnivåer (luteiniserende hormon, østradiol, progesteron) Å evaluere pasienttoleranse, komfort og overholdelse Å sammenligne kostnadseffektivitet av begge protokollene

   Studiedesign:

   Design: Prospektiv, fase IV, randomisert, åpen, ikke-underlegen studie Setting: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, De forente arabiske emirater Randomisering: 1:1 blokkrandomisering, stratifisert etter alder og eggstokkreserve

   Grupper:

   Kontrollgruppe (A): Cetroreliksacetat 0,25 mg subkutant daglig fra dag 5 til trigger Testgruppe (B): Naturlig progesteron 25 mg subkutant (Prolutex) daglig fra dag 5 til trigger

4. Begrunnelse for utvalgsstørrelse:

   Basert på tidligere studier er forekomsten av for tidlig eggløsning i GnRH (gonadotropinfrigjørende hormon)-antagonist-sykluser ~5 % (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). En ikke-underlegen margin på 5 % (dvs. 10 % total terskel) er valgt, i tråd med kliniske toleransestandarder (Fatemi et al., 2019). Med α = 0,05 (ensidig) og 80 % styrke, er minimumsutvalget som kreves 102 per gruppe. Med tanke på 10 % frafall, er total påmeldingsmål 230 deltakere (115 per gruppe).

   Data vil fylles ut i Excel, og datainnsamlingsskjemaet vil bli festet til deltakerfilen og lastet opp til den sikre studiedatabasen.

5. Kvalifikasjonskriterier:

   Inklusjonskriterier:

   Kvinner i alderen 18–40 år Kroppsmasseindeks < 35 kg/m² Antrale follikkeltelling ≥ 8 eller anti-Müllersk hormon ≥ 1,2 ng/mL Gjennomgår frys-all IVF (for risiko for eggstokkoversstimuleringssyndrom – OHSS, PGT – preimplantasjonsgenetisk testing eller personlig preferanse)

   Eksklusjonskriterier:

   Dårlige respondere (Bologna-kriterier) Endometriose stadium III–IV Hypofysedysfunksjon eller hypothalamisk dysfunksjon Planlagt frisk embryotransfer Alvorlig mannlig faktor. Sædtelling <1 × 10^6 (<1 million/ml) eller aspermia)

6. Stimuleringsprotokoll:

   Stimulering:

   Eggstokkstimulering vil begynne mellom syklusdag 2 og syklusdag 5 av spontan eller medisinindusert menstruasjon, som bestemt av legevurdering og basisultralyd og hormonell evaluering.

   Eggstokkstimulering vil utføres ved bruk av human menopausal gonadotropin (HMG) eller rekombinant FSH, basert på leges skjønn og pasientegenskaper.

   Startdose (typisk 150–300 IU daglig) vil tilpasses individuelt basert på alder, BMI (kroppsmasseindeks), AMH (anti-Müllersk hormon) og antrale follikkeltelling Valg av gonadotropin vil dokumenteres, og fordelingen mellom studiegruppene vil analyseres for å sikre balanse.

   UNDERTRYKKELSE AV LUTEINISERENDE HORMON:

   Cetroreliksacetat 0,25 mg subkutant (kontroll) Naturlig progesteron 25 mg subkutant (Prolutex) (intervensjon) Starter på stimuleringsdag 5 til dagen for eggløsningstrigger Trigger: Enten triptorelin 0,2 mg subkutant eller rekombinant hCG (humant koriongonadotropin), etter legevurdering Eggcelleuthenting: 36 timer etter trigger Embryohåndtering: Blastocystkultur etterfulgt av vitrifisering for alle embryoner (med eller uten embryobiopsi)

   Standard IVF-prosedyrer under institusjonell dekning:

   Alle prosedyrer – eggstokkstimulering, hormonovervåkning og eggcelleuthenting – er identiske med rutinemessig klinisk praksis som allerede utføres ved Trust Fertility Clinic – Burjeel Medical City.

   Deltakere vil motta samme overvåkning og sikkerhetstiltak som standard IVF-pasienter.

   Ingen ytterligere inngrep vil innføres, og all klinisk behandling vil forbli innenfor rammen av institusjonens etablerte protokoller.

   Studiebehandlingen og vurderingene vil dekkes av pasientens helseforsikring/egenbetaling da disse betraktes som standardbehandling. Det er ingen ytterligere forventede risikoer utover det deltakerne vanligvis ville møtt i en standard IVF-syklus, i så fall vil pasienten motta passende medisinsk behandling fra sykehuset i tråd med deres forsikring/egenbetalingsdekning.

7. Overvåkning og hormonell vurdering:

   Overvåkningsplan:

   Ultralyd follikkulometri vil være det primære verktøyet for overvåkning av follikkelutvikling og deteksjon av for tidlig eggløsning.

   Transvaginale ultralydvurderinger vil utføres på:

   Stimuleringsdag 5 Stimuleringsdag 8 Triggerdag

   Hver skanning vil evaluere:

   Antall og størrelse på voksende follikler Eggstokkreaksjon på stimulering Tegn på follikkelbrudd eller kollaps Tilstedeværelse av fritt væske i Douglas' rom Serum luteiniserende hormon, østradiol (E2) og progesteron (P4) vil måles på de samme dagene for hormonprofilering.

   I Prolutex-gruppen forventes forhøyet progesteron på grunn av eksogen administrering og vil ikke brukes til å definere for tidlig eggløsning.

   Ultralydbasert follikkulometri vil tjene som det primære diagnostiske verktøyet for for tidlig eggløsning. Serum luteiniserende hormonnivåer vil registreres kun som støttende data.

8. Sikkerhetsovervåkning:

   Forekomst og gradering av OHSS – eggstokkoversstimuleringssyndrom Lokale injeksjonsreaksjoner Pasienter vil følges opp for eventuelle bivirkninger/reaksjoner eller komplikasjoner. Alle slike tilfeller vil rapporteres til hovedforskeren.

   Minimal risikoprofil:

   Dette er en fase IV, forskerinitiert studie som involverer to legemidler – cetroreliksacetat og naturlig progesteron (Prolutex®) – som begge er:

   Lisensiert og mye brukt i rutinemessig klinisk praksis; Administrert innenfor deres godkjente kliniske indikasjoner for LH-undertrykkelse og luteal støtte i IVF; Assosiert med en vel etablert sikkerhetsprofil, uten innføring av undersøkende eller eksperimentelle forbindelser.

   Det er ingen ytterligere risikoer for deltakerne utover det de vanligvis ville møtt i en standard IVF-syklus.

   Ikke en første-på-mennesker eller høyrisikostudie:

   Cetroreliks er en mye brukt GnRH-antagonist, og Prolutex® er en subkutan formulering av bioidentisk progesteron, kompleksert med hydroksypropyl-β-cyklodekstrin, og har i flere studier vist seg å være både effektiv og vel tolerert og til og med sikrere enn orale syntetiske progestiner.

   Denne studien involverer ikke doseeskalering, nye administrasjonsteknikker eller sårbare populasjoner. Den er designet for å sammenligne to klinisk aksepterte protokoller, som kun skiller seg i middelbrukt for LH-undertrykkelse.

9. Midlertidig sikkerhetsanalyse:

   En midlertidig analyse vil utføres etter at 40 deltakere er påmeldt i hver gruppe. Den vil vurdere:

   For tidlig eggløsningsrate i Prolutex-gruppen Tidlige sikkerhetsbekymringer Hvis Prolutex-gruppen viser en eggløsningsrate over 10 % eller betydelig høyere enn kontroll, kan studien avsluttes tidlig av sikkerhetsmessige grunner.

10. Utfall:

    Primært utfall:

    For tidlig eggløsning, definert av:

    Ultralydbevis for follikkelbrudd, inkludert:

    Forsvinning eller kollaps av dominerende follikler Fremtreden av fritt væske i det posteriore cul-de-sac Fravær av forventede follikkelstrukturer ved eggcelleuthenting Serum luteiniserende hormon ≥ 10 IU/L eller en ≥ 3-gangers økning fra baseline kan registreres som støttende, men ultralydfunn vil være det endelige diagnostiske kriteriet.

    Sekundære utfall:

    Antall hentede eggceller MII-eggcellerate Befruktningsrate Blastocystdannelsesrate Varighet av stimulering (i dager) Hormonprofil (luteiniserende hormon, østradiol, progesteron) OHSS (eggstokkoversstimuleringssyndrom)-forekomst Pasienttilfredshet og toleranse Kostnadseffektivitet

11. Kostnadseffektivitetsanalyse:

    Kostnadseffektivitet vil analyseres fra helsetjenestetilbyderperspektivet ved å beregne direkte medisinske kostnader per effektivt utfall, inkludert:

    Kostnadsinnganger:

    Medikamenter (Prolutex eller Cetrotide + gonadotropiner) Overvåkning (ultralyd og laboratorieprøver) Trigger-medikament Håndtering av OHSS (eggstokkoversstimuleringssyndrom) eller komplikasjoner Eggcelleuthentingskostnad Befruktningskostnad Embryoovervåkningskostnad

    Effektivitetsmål:

    Kostnad per MII-eggcelle Kostnad per blastocyst Kostnad per vellykket undertrykkelse av luteiniserende hormon-topp

    Metrikker:

    Kostnadseffektivitetsforhold (CER) = Total kostnad ÷ Utfall Inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold (ICER) = (Kostnad₁ – Kostnad₂) ÷ (Effektivitet₁ – Effektivitet₂) Sensitivitetsanalyser vil vurdere effekten av prissvingninger og forskjeller i eggløsningsrate.

12. Studievarighet:

Estimert varighet for denne studien er 9 måneder, inkludert rekruttering, midlertidig analyse og datakonplettering. Hver deltaker vil gjennomgå en enkelt stimuleringssyklus som varer omtrent 2 uker. Midlertidig analyse vil gjennomføres etter at 80 deltakere fullfører syklusen.