Estudo Comparativo de Progesterona Natural Subcutânea (Prolutex) vs. Acetato de Cetrorelix para Supressão do Pico de Hormona Luteinizante em Ciclos de FIV com Congelação Total. (IVF ART)

Título: Um Ensaio Randomizado Controlado de Não-Inferioridade Comparando Progesterona Natural Subcutânea (Prolutex) vs. Acetato de Cetrorelix para Supressão do Pico de Hormona Luteinizante em Ciclos de FIV com Congelação Total.

1. Investigador Principal:

   Prof. Ahmed Elbohoty, MSc, MD, FRCOG, EFRM Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, EAU Email: ahmed.elbohoty@trustfertility.com

   Co-Investigadores:

   Dr. Walid Sayed - Diretor Médico do Grupo Trust Fertility Clinic Dr. Irfan Aslam - Diretor do Laboratório de FIV do Grupo Trust Fertility Clinic Dra. Amani Kanan - Especialista em Obstetrícia e Ginecologia Dra. Nayrouz Gezaf - Especialista em Obstetrícia e Ginecologia Registo do Estudo: A ser registado no ClinicalTrials.gov Aprovação Ética: A ser aprovada pelo Institutional Review Board (IRB) da Burjeel Holdings

   Procedimentos Padrão de FIV sob Cobertura Institucional:

   Todos os procedimentos - estimulação ovárica, monitorização hormonal e recolha de ovócitos - são idênticos à prática clínica de rotina já realizada na Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Os participantes receberão a mesma monitorização e precauções de segurança que os pacientes de FIV padrão.

   Não serão introduzidas intervenções adicionais, e todos os cuidados clínicos permanecerão dentro do quadro dos protocolos estabelecidos da instituição.

   Tanto os investigadores como a instituição estão cobertos por apólices de seguro de responsabilidade civil e má prática existentes, que se aplicam a todos os procedimentos de fertilidade de rotina.

   Salvaguardas Éticas Implementadas:

   Os participantes fornecerão consentimento informado detalhado, delineando todos os aspetos do protocolo, incluindo o uso de medicamentos aprovados e a ausência de desvio dos cuidados padrão.

2. Enquadramento: A prevenção do pico prematuro da hormona luteinizante (LH) durante a estimulação ovárica controlada (EOC) é crítica para otimizar os resultados na tecnologia de reprodução medicamente assistida (PMA). O acetato de cetrorelix, um antagonista da GnRH (hormona libertadora de gonadotrofinas) administrado por via subcutânea, é o padrão atual para a supressão da hormona luteinizante. No entanto, a progesterona natural numa nova formulação subcutânea (Prolutex) pode oferecer uma alternativa viável.

   O Prolutex é um complexo hidrossolúvel de progesterona natural com hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD), patenteado como Patente dos EUA N.º 4,727,064 (Pitha, J.), permitindo a injeção subcutânea. Isto pode simplificar o tratamento e melhorar a adesão do paciente.

   As formas de progesterona são bem estudadas e usadas globalmente/ nos EAU para suprimir o pico da Hormona Luteinizante. É um exemplo de uso off-label, que se torna uma indicação padrão para o uso de progesterona. Vários estudos demonstraram que a progesterona exógena pode suprimir eficazmente a libertação da Hormona Luteinizante, mantendo o desenvolvimento folicular e a competência dos ovócitos. Além disso, os protocolos baseados em progestativos são potencialmente mais rentáveis e semelhantes na administração em comparação com os antagonistas da GnRH (hormona libertadora de gonadotrofinas).

   Até onde sabemos, este é o primeiro ensaio randomizado a comparar diretamente uma formulação de progesterona subcutânea (Prolutex) com o acetato de cetrorelix, administrados pela mesma via, em termos de supressão do pico da hormona luteinizante. Para esta investigação específica, não existem estudos publicados relevantes disponíveis. Este ensaio controlado randomizado será realizado para abordar a lacuna de investigação e comparar os dois medicamentos padrão de cuidados já aprovados para ver se o Prolutex pode ser usado como uma alternativa viável para suprimir os níveis da Hormona Luteinizante.

   Objetivos do Estudo:

   Objetivo Primário:

   Avaliar se a progesterona natural subcutânea (Prolutex) é não-inferior ao Acetato de Cetrorelix na prevenção da ovulação prematura em ciclos de FIV com congelação total.

3. Objetivos Secundários:

   Comparar o número de ovócitos recolhidos, taxa de MII, taxa de fertilização e taxa de formação de blastocisto Avaliar a duração da estimulação ovárica Monitorizar os níveis hormonais (hormona luteinizante, estradiol, progesterona) Avaliar a tolerabilidade, conforto e adesão do paciente Comparar a rentabilidade de ambos os protocolos

   Desenho do Estudo:

   Desenho: Ensaio prospetivo, Fase IV, randomizado, aberto, de não-inferioridade Local: Trust Fertility Clinic, Abu Dhabi, EAU Randomização: Randomização em blocos 1:1, estratificada por idade e reserva ovárica

   Grupos:

   Grupo de Controlo (A): Acetato de cetrorelix 0,25 mg Subcutâneo diariamente do dia 5 até ao trigger Grupo de Teste (B): Progesterona natural 25 mg Subcutâneo (Prolutex) diariamente do dia 5 até ao trigger

4. Justificação do Tamanho da Amostra:

   Com base em estudos anteriores, a incidência de ovulação prematura em ciclos com antagonista da GnRH (hormona libertadora de gonadotrofinas) é de ~5% (Griesinger et al., 2016; Vuong et al., 2021). Uma margem de não-inferioridade de 5% (ou seja, limiar total de 10%) é selecionada, alinhada com os padrões de tolerância clínica (Fatemi et al., 2019). Com α = 0,05 (unilateral) e 80% de poder, a amostra mínima necessária é de 102 por grupo. Permitindo uma taxa de desistência de 10%, o alvo total de recrutamento é de 230 participantes (115 por grupo).

   Os dados serão preenchidos no Excel e o formulário de recolha de dados será anexado ao ficheiro do participante e carregado para a base de dados segura do estudo.

5. Critérios de Elegibilidade:

   Critérios de Inclusão:

   Mulheres com idades entre 18-40 anos Índice de Massa Corporal < 35 kg/m² Contagem de Folículos Antrais ≥ 8 ou Hormona Anti-Mülleriana ≥ 1,2 ng/mL Submetendo-se a FIV com congelação total (por risco de Síndrome de Hiperestimulação Ovárica - OHSS, PGT - Teste Genético Pré-Implantação, ou preferência pessoal)

   Critérios de Exclusão:

   Baixas respondedoras (critérios de Bologna) Endometriose Estádio III-IV Disfunção pituitária ou hipotalâmica Transferência de embrião a fresco planejada Fator Masculino Grave. Contagem de Esperma <1 ×10^6 (<1 Milhão/ml) ou Azoospermia)

6. Protocolo de Estimulação:

   Estimulação:

   A estimulação ovárica começará entre o Dia 2 e o Dia 5 do ciclo de menstruação espontânea ou induzida por suspensão, conforme determinado pela avaliação médica e pela ecografia basal e avaliação hormonal.

   A estimulação ovárica será realizada usando gonadotrofina menopáusica humana (HMG) ou FSH recombinante, com base no critério médico e nas características da paciente.

   A dose inicial (tipicamente 150-300 UI diárias) será individualizada com base na idade, IMC (índice de massa corporal), AMH (Hormona Anti-Mülleriana) e Contagem de Folículos Antrais A escolha da gonadotrofina será documentada, e a distribuição entre os grupos do estudo será analisada para garantir equilíbrio.

   Supressão da HORMONA LUTEINIZANTE:

   Acetato de cetrorelix 0,25 mg Subcutâneo (controlo) Progesterona natural 25 mg Subcutâneo (Prolutex) (intervenção) Iniciando no dia 5 de estimulação até ao dia do trigger de ovulação Trigger: Triptorelina 0,2 mg Subcutâneo ou hCG (Gonadotrofina Coriónica Humana) recombinante, conforme avaliação médica Recolha de Ovócitos: 36 horas após o trigger Manipulação de Embriões: Cultura de blastocisto seguida de vitrificação para todos os embriões (com ou sem biópsia embrionária)

   Procedimentos Padrão de FIV sob Cobertura Institucional:

   Todos os Procedimentos - estimulação ovárica, monitorização hormonal e recolha de ovócitos - são idênticos à prática clínica de rotina já realizada na Trust Fertility Clinic - Burjeel Medical City.

   Os participantes receberão a mesma monitorização e precauções de segurança que os pacientes de FIV padrão.

   Não serão introduzidas intervenções adicionais, e todos os cuidados clínicos permanecerão dentro do quadro dos protocolos estabelecidos da instituição.

   O tratamento e as avaliações do estudo serão cobertos pelo seguro médico do paciente/pagamento próprio, uma vez que são considerados padrões de cuidados. Não existem riscos adicionais esperados além daqueles que os participantes normalmente encontrariam num ciclo de FIV padrão, caso em que o paciente receberá os cuidados médicos apropriados do hospital, de acordo com a cobertura do seu seguro/pagamento próprio.

7. Monitorização e Avaliação Hormonal:

   Calendário de Monitorização:

   A foliculometria por ecografia será a ferramenta primária para monitorizar o desenvolvimento folicular e detetar a ovulação prematura.

   Avaliações por ecografia transvaginal serão realizadas em:

   Dia 5 de Estimulação Dia 8 de Estimulação Dia do Trigger

   Cada ecografia avaliará:

   Número e tamanho dos folículos em crescimento Resposta ovárica à estimulação Sinais de rutura ou colapso folicular Presença de líquido livre no fundo de saco de Douglas Os níveis séricos de Hormona Luteinizante, estradiol (E2) e progesterona (P4) serão medidos nos mesmos dias para o perfil hormonal.

   No grupo Prolutex, é esperada progesterona elevada devido à administração exógena e não será usada para definir ovulação prematura.

   A foliculometria baseada em ecografia servirá como a ferramenta de diagnóstico primária para a ovulação prematura. Os níveis séricos de Hormona Luteinizante serão registados apenas como dados de suporte.

8. Monitorização de Segurança:

   Incidência e classificação da OHSS - Síndrome de Hiperestimulação Ovárica Reações locais à injeção Os pacientes serão acompanhados para quaisquer efeitos secundários/reações ou complicações. Todos esses casos serão reportados ao Investigador Principal.

   Perfil de Risco Mínimo:

   Este é um estudo de Fase IV, iniciado pelo investigador, envolvendo dois medicamentos - acetato de cetrorelix e progesterona natural (Prolutex®) - ambos os quais são:

   Licenciados e amplamente utilizados na prática clínica de rotina; Administrados dentro das suas indicações clínicas aprovadas para supressão de LH e suporte lúteo em FIV; Associados a um perfil de segurança bem estabelecido, sem introdução de compostos investigacionais ou experimentais.

   Não existem riscos adicionais para os participantes além daqueles que normalmente encontrariam num ciclo de FIV padrão.

   Não é um Estudo de Primeira Vez em Humanos ou de Alto Risco:

   O cetrorelix é um antagonista da GnRH amplamente utilizado, e o Prolutex® é uma formulação subcutânea de progesterona bioidêntica, complexada com hidroxipropil-β-ciclodextrina, e foi demonstrado em vários estudos ser eficaz e bem tolerado e até mais seguro do que os progestativos sintéticos orais.

   Este estudo não envolve escalonamento de dose, técnicas de administração novas ou populações vulneráveis. Foi concebido para comparar dois protocolos clinicamente aceites, diferindo apenas no agente usado para supressão de LH.

9. Análise Intercalar de Segurança:

   Uma análise intercalar será realizada após o recrutamento de 40 participantes em cada grupo. Avaliará:

   Taxa de ovulação prematura no grupo Prolutex Preocupações de segurança precoces Se o grupo Prolutex exibir uma taxa de ovulação acima de 10% ou significativamente maior do que o controlo, o ensaio pode ser terminado antecipadamente por razões de segurança.

10. Resultados:

    Resultado Primário:

    Ovulação prematura, definida por:

    Evidência ecográfica de rutura folicular, incluindo:

    Desaparecimento ou colapso dos folículos dominantes Aparecimento de líquido livre no fundo de saco posterior Ausência das estruturas foliculares esperadas no momento da recolha de ovócitos Níveis séricos de Hormona Luteinizante ≥ 10 UI/L ou um aumento ≥ 3 vezes em relação à linha de base podem ser registados como suporte, mas os achados ecográficos serão o critério de diagnóstico definitivo.

    Resultados Secundários:

    Número de ovócitos recolhidos Taxa de ovócitos MII Taxa de fertilização Taxa de formação de blastocisto Duração da estimulação (em dias) Perfil hormonal (Hormona Luteinizante, Estradiol, Progesterona) Incidência de OHSS (Síndrome de Hiperestimulação Ovárica) Satisfação e tolerabilidade do paciente Rentabilidade

11. Análise de Rentabilidade:

    A rentabilidade será analisada a partir da perspetiva do prestador de cuidados de saúde, calculando o custo médico direto por resultado efetivo, incluindo:

    Insumos de Custo:

    Medicação (Prolutex ou Cetrotide + gonadotrofinas) Monitorização (Ecografia e análises) Medicação de trigger Gestão da OHSS (Síndrome de Hiperestimulação Ovárica) ou complicações Custo da recolha de ovócitos Custo da fertilização Custo da monitorização de embriões

    Medidas de Efetividade:

    Custo por ovócito MII Custo por blastocisto Custo por supressão bem-sucedida do pico da Hormona Luteinizante

    Métricas:

    Rácio de Rentabilidade (CER) = Custo Total ÷ Resultado Rácio de Rentabilidade Incremental (ICER) = (Custo₁ - Custo₂) ÷ (Efetividade₁ - Efetividade₂) As análises de sensibilidade avaliarão o impacto da variabilidade de preços e das diferenças nas taxas de ovulação.

12. Duração do Estudo:

A duração estimada deste estudo é de 9 meses, incluindo recrutamento, análise intercalar e conclusão dos dados. Cada participante passará por um único ciclo de estimulação com duração aproximada de 2 semanas. A análise intercalar será conduzida após 80 participantes completarem o ciclo.