高PD-L1レベルを有する進行性肺がん患者に対する化学療法を伴わない免疫療法 (META-1)

従来、抗がん剤開発は腫瘍組織学に基づき、疾患進行を駆動する根本的な生物学的メカニズムではなく、組織特異的特性に焦点を当ててきました。 非特異的であることが多い従来の抗がん療法は、かなりの毒性や有害事象に関連し、薬剤耐性の出現によりその有効性は時間の経過とともに低下することがよくあります。 これらの限界により、解剖学的起源ではなく、がんの分子的・生物学的特徴を標的とする治療法の開発に向けたパラダイムシフトが進んでいます。

腫瘍生物学と免疫学の進歩は、がん治療の状況を劇的に変えました。 かつては推測的と考えられていたバイオマーカー駆動型および組織非依存型治療アプローチは、現在では確かな臨床エビデンスに裏付けられています。 2017年以来、規制当局による承認はこのシフトを裏付けており、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を特徴とする腫瘍に対するペムブロリズマブのFDA承認から始まり、その後追加の腫瘍非依存型薬剤が続きました。 現在までに、7つの治療法が組織非依存型適応症に対してFDA承認を受けており、がん種を超えて共有される生物学的特徴の臨床的関連性が強調されています。

薬剤の作用機序の包括的な理解と、腫瘍微小環境とその炎症状態の詳細な評価は、特に従来療法に反応しない患者において、治療効果の重要な決定因子として浮上しています。 免疫-腫瘍相互作用への関心の高まりにより、腫瘍非依存型薬剤開発の魅力的な標的となる主要な免疫調節経路が特定されました。 これらの中で、CD8⁺ T細胞免疫表現型は免疫療法への反応を媒介する中心的な役割を果たします。 古典的な発がん性ドライバー変異とは異なり、PD-1やPD-L1などの免疫チェックポイント分子はPD-L1陽性腫瘍では変異していません。 それにもかかわらず、PD-L1発現は、それ以外は無関係なゲノム変異を持つ複数のがん種で観察されており、PD-1/PD-L1軸を典型的な腫瘍非依存型治療標的としています。 モノクローナル抗体を用いたこの経路の薬理学的遮断は、抗腫瘍T細胞活性を回復させ、意味のある臨床反応を誘導することができます。

抗PD-1単剤療法は、複数の無作為化臨床試験において、高PD-L1発現（腫瘍割合スコア［TPS］＞50％）を有する進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）において、かなりの臨床的利益を示しています。 KEYNOTE-024試験では、ペムブロリズマブはプラチナベース化学療法と比較して、客観的奏効率（ORR）と全生存期間（OS）を有意に改善しました。 中央追跡期間24ヶ月時点で、中央OSはペムブロリズマブ群で26.3ヶ月、化学療法群で13.4ヶ月で、ハザード比は0.62でした。 注目すべきは、推定5年OS率はペムブロリズマブ群で31.9％、化学療法群で16.3％であり、免疫療法による長期的疾患制御の可能性が強調されています。

同様に、EMPOWER-Lung 1試験は、PD-L1 TPS ≥50％の患者において、セミプリマブが化学療法よりも優れていることを示しました。 中央OSはセミプリマブ群では未到達（化学療法群では14.2ヶ月）であり、無増悪生存期間（PFS）は有意に延長しました。 重要なことに、高いクロスオーバー率にもかかわらずこれらの利益が観察され、PD-1遮断による生存利益の堅牢性が強化されました。

KEYNOTE-042試験は、PD-L1 TPSサブグループ（≥50％、≥20％、≥1％）全体でペムブロリズマブの全生存利益を示すことで、これらの知見をさらに拡張しました。 これらの結果は、EGFRまたはALK変異がなく、PD-L1発現レベルが低い患者を含む、局所進行性または転移性NSCLC患者に対する第一選択肢としてのペムブロリズマブ単剤療法の拡大を支持しました。

これらのデータを総合して、FDAとEMAは、コンパニオン診断免疫組織化学検査により評価されたPD-L1 TPS＞50％の進行性または転移性NSCLCに対する第一選択単剤療法として、ペムブロリズマブやセミプリマブを含む抗PD-1抗体を承認しました。 しかしながら、新たな臨床エビデンスにより、抗PD-1単剤療法開始後に逆説的な過進行性疾患（HPD）を経験する患者のサブセットが特定されました。 HPDは腫瘍増殖の急速な加速を特徴とし、早期死亡と関連しています。 この現象は、免疫療法単剤療法と化学療法を比較した試験で観察された生存曲線の早期クロスオーバーを説明する可能性が高いです。

対照的に、このような早期生存クロスオーバーは、化学療法単独と化学療法-免疫療法併用を比較した研究（CheckMate-227、CheckMate-9LA、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407を含む）では観察されません。 その結果、多くの胸部腫瘍専門医（特にフランスでは）は、これらのレジメンがORRを増加させ過進行のリスクを低減するため、PD-L1高発現NSCLCの第一選択治療として化学療法-免疫療法併用を採用しています。 しかしながら、このアプローチは、抗PD-1単剤療法から利益を得る可能性のある患者（PD-L1高発現NSCLC症例の約40％と推定）を不要な化学療法関連毒性に曝露し、長期的生存と生活の質を損なう可能性があります。

この懸念を支持するものとして、最近のシステマティックレビューと再構築された個別患者データ分析は、転移性NSCLCにおける免疫チェックポイント阻害剤と併用したプラチナベース化学療法（PCT）の影響を検討しました。 この分析は、PCT含有レジメンは、PCTを含まない免疫療法併用と比較して、12ヶ月時点での獲得耐性のリスクが高く、中央奏効期間が短いことと関連していることを示しました。 対照的に、CTLA-4阻害剤の追加は耐性率を有意に増加させませんでした。 これらの知見は、化学療法が早期疾患制御を強化する可能性がある一方で、免疫チェックポイント遮断に対する耐性の発達を加速する可能性もあることを示唆しています。

これらの観察を総合すると、NSCLC免疫療法における患者選択の精緻化と治療順序の最適化が緊急に必要であることが強調されます。 複数の早期相試験は、抗PD-1単剤療法の有効性に対する予測価値を持つ血漿中可溶性バイオマーカーを独立して特定しました。 この研究を基盤として、ギュスターヴ・ルシーがんセンターで実施されたトランスレーショナル分析は、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-8（IL-8）、可溶性CD14（sCD14）、可溶性CD25（sCD25）、成長分化因子-15（GDF-15）を含む循環可溶性バイオマーカーの複合シグネチャーを特定しました。 この腫瘍促進性炎症（PTI）シグネチャーは、抗PD-1療法に対する一次耐性と強く関連し、進行性NSCLCにおける患者層別化と治療意思決定を改善するための生物学的に根拠のある枠組みを提供します。 PTIスコアに応じて、一部の患者は、抗PD1単剤療法下での無反応（過進行を含む）のリスクが高いと早期に特定される可能性があります。

ここでは、NSCLC患者のケアを層別化するためのこれらのバイオマーカーの価値を前向きに検証するために、METAREMマスタープロトコルの探索的サブプロトコルでこれらのバイオマーカーを実装することを目指します。

したがって、META-1試験は、ベースラインPORTRAITプロファイルを介した患者選択のバイオマーカーとしてPTIスコアを組み込むことを目的としています。 METAREMマスタープロトコルとそのサブプロトコルを含むREMISSIONプログラムでは、Meso Scale Discoveryマルチプレックス超感度滴定プラットフォームを使用して、NSCLC患者の血漿中のサイトカインレベルを滴定し、患者選択のためのPTIスコアを確立します。

META-1は、前向き、フランス、多施設共同、第II相のMETAREMマスタープロトコルのサブプロトコルです。 META-1は、過進行のリスクと化学療法の毒性を回避しながら、抗PD1単剤療法の長期的有効性から利益を得る可能性のある患者を特定するためのPTIスコアの価値を評価することに焦点を当てています。 超感度法を使用して、患者の血漿サンプル（ベースラインPORTRAIT用に収集）を迅速に分析します。 PTIスコアカットオフレベルに基づき、すなわちPTI=0の患者が、META-1試験への組み入れのために選択されます。

学術的概念実証研究として設計されたMETA-1は、個別化された利益-リスク予測を可能にし、進行性NSCLC患者にとって最も有利な治療を特定するのに役立つ仮説を検証することを目的としています。

注目すべきは、抗PD1単剤療法とカルボプラチン二剤化学療法との併用療法の両方が、現在、PD-L1 TPS＞50％の進行性NSCLCの第一選択治療として標準治療オプションです。 現在、一方または他方の治療オプションの選択は、客観的な決定基準なしに、単独の医師の選択に依存しています。

本試験は、PTIスコアの血液滴定が、生物学的根拠と可溶性血液因子の客観的滴定に基づいて、患者を一方または他方の治療オプションに導くのに役立つことを実証することを目指します。

META-1試験には以下の主要なステップが含まれます：

患者選択は、METAREMマスタープロトコルとMETA-1試験の適格性および組み入れ基準に基づきます。 マスタープロトコルと試験の両方に同意した患者のみがMETA-1試験に組み入れる資格があります。 PORTRAIT免疫プロファイルとともに、組み入れ基準は病理学、画像、臨床設定、および日常的な生物学的基準にも基づいています。

承認されたCDx IHC検査（抗PD-L1 IHC染色クローン22C3、28-8、SP263を使用）によりPD-L1 TPS＞50％の腫瘍を有する患者は、ベースライン時にPORTRAIT免疫プロファイリング内で検査されます。

META-1試験への組み入れ前にPORTRAIT分析のための新鮮な血液サンプルが必須であり、新鮮な腫瘍サンプルは以下のシナリオに従って任意です：

1. 患者がMETAREMマスタープロトコル同意書に署名する前に、PD-L1 IHCスコアを確立するための診断腫瘍生検をすでに受けている場合、新たなベースラインPORTRAIT腫瘍生検は任意です。 保管された診断腫瘍サンプルを使用することができます。
2. 患者が最初の診断腫瘍生検の前にMETAREMに同意する場合、ベースラインPORTRAIT分析はその新鮮な腫瘍生検で行われることがあります。

3. 過去の腫瘍生検またはMETAREMスクリーニング期間中に行われた新しい生検から、少なくとも10枚のFFPEブランクスライドがベースラインで利用可能であるべきです。 ベースライン腫瘍材料が利用できず、新しい腫瘍生検が行えない場合、試験責任医師はMETA-1試験のスポンサーと調整試験責任医師の両方に腫瘍生検要件の免除を要求しなければなりません。

   1. PTIスコア＝ゼロ（IL6、IL8、sCD14、sCD25、GDF15の低レベル）の患者は、META-1試験に参加し、フランスで承認され償還されている標準治療（SoC）に従って抗PD1単剤療法（ペムブロリズマブまたはセミプリマブ）を受ける資格があります。

      META-1試験に登録されると、患者は疾患進行、許容できない毒性、死亡、試験責任医師の判断、または患者の判断まで、標準治療に従って抗PD1単剤療法（ペムブロリズマブまたはセミプリマブ）で治療されます。

      初期ベースライン腫瘍生検がPORTRAIT用に収集された患者については、治療中PORTRAIT分析がC2D1（W3）に免疫プロファイリングのために繰り返されます。 ベースライン生検と同様に、治療中腫瘍生検は必須ではなく、患者は標準治療に従って治療されます。

      RECIST v1.1画像評価は、試験責任医師により、スクリーニング時（ベースラインPORTRAIT）、組み入れ時、C3D1（W6）、C5D1（W12）にSoCに従って実施されるべきです。 12週間の治療後、その後のRECIST v1.1画像評価は、試験責任医師により、SoCスケジュールと治療および追跡期間中の現地施設の慣行に従って、文書化された疾患進行または死亡（いずれか早い方）まで実施されるべきで、最大追跡期間は36ヶ月です。

   2. PTIスコア≥1（IL6、IL8、sCD14、sCD25、GDF15の高レベル）の患者は、同意を与えている限り、疾患進行と全生存期間を評価するためにSoCに従って最大36ヶ月間追跡されます。 研究全体を通じて、放射線学的検査と試験責任医師による腫瘍評価はSoCに従って実施されます。 患者は担当医師の裁量で標準治療を受けます。 治療と新たに開始された療法に関する情報も収集されます。 これらの患者は、METAREMマスタープロトコル下で実施されたスクリーニング時に収集されたサンプルを除き、META-1試験中にサンプリングを受けません。