Inmunoterapia sin quimioterapia para pacientes con cáncer de pulmón avanzado con niveles altos de PD-L1 (META-1)

Tradicionalmente, el desarrollo de fármacos anticancerígenos se ha guiado por la histología tumoral y se ha centrado principalmente en características específicas del tejido en lugar de los mecanismos biológicos subyacentes que impulsan la progresión de la enfermedad. Las terapias anticancerígenas convencionales, que a menudo son inespecíficas, están asociadas con una toxicidad sustancial y eventos adversos, y su eficacia frecuentemente disminuye con el tiempo debido a la aparición de resistencia a los fármacos. Estas limitaciones han impulsado un cambio de paradigma hacia el desarrollo de terapias que se dirijan a las características moleculares y biológicas del cáncer en lugar de su origen anatómico.

Los avances en la biología tumoral y la inmunología han transformado profundamente el panorama del tratamiento oncológico. Enfoques terapéuticos impulsados por biomarcadores y agnósticos al tejido, alguna vez considerados especulativos, ahora están respaldados por evidencia clínica sólida. Desde 2017, las aprobaciones regulatorias han validado este cambio, comenzando con la aprobación por parte de la FDA de pembrolizumab para tumores caracterizados por alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), seguida de agentes adicionales agnósticos al tumor. Hasta la fecha, siete terapias han recibido la aprobación de la FDA para indicaciones agnósticas al tejido, subrayando la relevancia clínica de las características biológicas compartidas entre diferentes tipos de cáncer.

Una comprensión integral de los mecanismos de acción de los fármacos, junto con una evaluación en profundidad del microambiente tumoral y su estado inflamatorio, ha surgido como un determinante crítico de la eficacia del tratamiento, particularmente en pacientes que no responden a terapias convencionales. La creciente atención en las interacciones inmuno-tumorales ha llevado a la identificación de vías clave de regulación inmune que representan objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos agnósticos al tumor. Entre estas, los inmunofenotipos de células T CD8+ juegan un papel central en la mediación de las respuestas a la inmunoterapia. A diferencia de las alteraciones clásicas de los conductores oncogénicos, las moléculas de punto de control inmunitario como PD-1 y PD-L1 no están mutadas en tumores PD-L1 positivos. Sin embargo, se ha observado expresión de PD-L1 en múltiples tipos de cáncer con alteraciones genómicas por lo demás no relacionadas, lo que convierte al eje PD-1/PD-L1 en un objetivo terapéutico agnóstico al tumor prototípico. El bloqueo farmacológico de esta vía mediante anticuerpos monoclonales puede restaurar la actividad de las células T antitumorales e inducir respuestas clínicas significativas.

La monoterapia anti-PD-1 ha demostrado un beneficio clínico sustancial en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico con alta expresión de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral [TPS] >50%) en múltiples ensayos clínicos aleatorizados. En el estudio KEYNOTE-024, pembrolizumab mejoró significativamente la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la supervivencia global (OS) en comparación con la quimioterapia basada en platino. Con una mediana de seguimiento de 24 meses, la mediana de OS fue de 26,3 meses para pembrolizumab frente a 13,4 meses para quimioterapia, con un hazard ratio de 0,62. Cabe destacar que la tasa estimada de OS a 5 años fue del 31,9% en el brazo de pembrolizumab en comparación con el 16,3% en el brazo de quimioterapia, lo que destaca el potencial de control de la enfermedad a largo plazo con inmunoterapia.

De manera similar, el ensayo EMPOWER-Lung 1 demostró la superioridad de cemiplimab sobre la quimioterapia en pacientes con TPS de PD-L1 ≥50%. La mediana de OS no se alcanzó en el brazo de cemiplimab frente a 14,2 meses con quimioterapia, y la supervivencia libre de progresión (PFS) se prolongó significativamente. Es importante destacar que estos beneficios se observaron a pesar de una alta tasa de cruce, reforzando la solidez de la ventaja de supervivencia conferida por el bloqueo de PD-1.

El estudio KEYNOTE-042 amplió aún más estos hallazgos al demostrar un beneficio en la supervivencia global para pembrolizumab en los subgrupos de TPS de PD-L1 (≥50%, ≥20% y ≥1%). Estos resultados respaldaron la extensión de la monoterapia con pembrolizumab como una opción de primera línea para pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico sin alteraciones de EGFR o ALK, incluidos aquellos con niveles más bajos de expresión de PD-L1.

En conjunto, estos datos llevaron a las aprobaciones de la FDA y la EMA de anticuerpos anti-PD-1, incluidos pembrolizumab y cemiplimab, como monoterapia de primera línea para CPCNP avanzado o metastásico con TPS de PD-L1 >50%, según lo evaluado por ensayos de inmunohistoquímica de diagnóstico complementario. Sin embargo, la evidencia clínica emergente ha identificado un subconjunto de pacientes que experimentan enfermedad hiperprogresiva (HPD) paradójica tras el inicio de la monoterapia anti-PD-1. La HPD se caracteriza por una aceleración rápida del crecimiento tumoral y está asociada con mortalidad temprana. Este fenómeno probablemente explica el cruce temprano de las curvas de supervivencia observado en los ensayos que comparan la monoterapia con inmunoterapia con la quimioterapia.

Por el contrario, dicho cruce temprano de supervivencia no se observa en los estudios que comparan la quimioterapia sola con las combinaciones de quimioterapia-inmunoterapia, incluidos CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407. Como resultado, muchos oncólogos torácicos, particularmente en Francia, han adoptado combinaciones de quimio-inmunoterapia como tratamiento de primera línea para CPCNP con PD-L1 alto, ya que estos regímenes aumentan la ORR y reducen el riesgo de hiperprogresión. Sin embargo, este enfoque expone a los pacientes que de otro modo se beneficiarían de la monoterapia anti-PD-1 - estimados en aproximadamente el 40% de los casos de CPCNP con PD-L1 alto - a una toxicidad innecesaria relacionada con la quimioterapia, comprometiendo potencialmente la supervivencia a largo plazo y la calidad de vida.

Respaldando esta preocupación, una revisión sistemática reciente y un análisis reconstruido de datos individuales de pacientes examinaron el impacto de la quimioterapia basada en platino (PCT) combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario en CPCNP metastásico. Este análisis demostró que los regímenes que contienen PCT se asociaron con un mayor riesgo de resistencia adquirida a los 12 meses y una mediana de duración de respuesta más corta en comparación con las combinaciones de inmunoterapia libres de PCT. Por el contrario, la adición de inhibidores de CTLA-4 no aumentó significativamente las tasas de resistencia. Estos hallazgos sugieren que, aunque la quimioterapia puede mejorar el control temprano de la enfermedad, también puede acelerar el desarrollo de resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunitario.

En conjunto, estas observaciones enfatizan la necesidad urgente de refinar la selección de pacientes y optimizar la secuencia de tratamiento en la inmunoterapia del CPCNP. Múltiples estudios en fases tempranas han identificado de forma independiente biomarcadores plasmáticos solubles con valor predictivo para la eficacia de la monoterapia anti-PD-1. Basándose en este trabajo, los análisis traslacionales realizados en el Centro de Cáncer Gustave Roussy identificaron una firma compuesta de biomarcadores solubles circulantes, que incluyen interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), CD14 soluble (sCD14), CD25 soluble (sCD25) y factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF-15). Esta firma de Inflamación Pro-Tumoral (PTI) está fuertemente asociada con la resistencia primaria a la terapia anti-PD-1 y proporciona un marco biológicamente fundamentado para mejorar la estratificación de pacientes y la toma de decisiones terapéuticas en el CPCNP avanzado. Dependiendo de su puntuación PTI, algunos pacientes podrían identificarse tempranamente como de mayor riesgo de no respuesta (incluida la hiperprogresión) bajo monoterapia anti-PD1.

Aquí nuestro objetivo es implementar esos biomarcadores en un subprotocolo exploratorio del protocolo maestro METAREM para una validación prospectiva de su valor para estratificar el cuidado de los pacientes con CPCNP.

Por lo tanto, el ensayo META-1 tiene como objetivo incorporar la puntuación PTI como un biomarcador para la selección de pacientes a través del perfil PORTRAIT basal. En el programa REMISSION, que incluye el protocolo maestro METAREM y sus subprotocolos, se utilizará la plataforma de titulación multiplex ultrasensible Meso Scale Discovery para titular los niveles de citoquinas en plasma de pacientes con CPCNP, lo que permitirá establecer la puntuación PTI para la selección de pacientes.

META-1 es un subprotocolo prospectivo, francés, multicéntrico, de fase II del protocolo maestro METAREM. META-1 se centra en evaluar el valor de la puntuación PTI para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la eficacia a largo plazo de una monoterapia anti-PD1, al tiempo que se evita el riesgo de hiperprogresión y las toxicidades de la quimioterapia. Utilizando métodos ultrasensibles, las muestras de plasma del paciente (recogidas para el PORTRAIT basal) se analizarán rápidamente. Basándose en los niveles de corte de la puntuación PTI, es decir, pacientes con PTI=0, el paciente será seleccionado para su inclusión en el ensayo META-1.

Diseñado como un estudio académico de prueba de concepto, META-1 tiene como objetivo validar la hipótesis de que puede permitir predicciones personalizadas de beneficio-riesgo, ayudando a identificar el tratamiento más ventajoso para pacientes con CPCNP avanzado.

Cabe señalar que tanto la monoterapia anti-PD1 como el anti-PD1 en combinación con quimioterapias dobles de carboplatino son actualmente opciones de estándar de atención como tratamiento de primera línea para CPCNP avanzado con TPS de PD-L1 > 50%. La elección de una u otra opción de tratamiento actualmente depende únicamente de la elección del médico sin criterios objetivos de decisión.

El ensayo tiene como objetivo demostrar que la titulación en sangre de la puntuación PTI puede ayudar a orientar a los pacientes hacia una u otra opción de tratamiento con una base biológica y una titulación objetiva de factores solubles en sangre.

El ensayo META-1 involucra los siguientes pasos clave:

La selección de pacientes se basará en los criterios de elegibilidad e inclusión del protocolo maestro METAREM y del ensayo META-1. Solo los pacientes que hayan dado su consentimiento tanto para el protocolo maestro como para el ensayo son elegibles para ser incluidos en el ensayo META-1. Junto con el perfil inmunológico PORTRAIT, los criterios de inclusión también se basan en patología, imágenes, contexto clínico y criterios biológicos de rutina.

Los pacientes con tumores que tengan un TPS de PD-L1 > 50% según los ensayos de IHC de CDx aprobados (utilizando los clones de tinción anti-PD-L1 IHC 22C3, 28-8 y SP263)11 serán evaluados en la línea basal dentro del perfil inmunológico PORTRAIT.

Las muestras de sangre fresca serán obligatorias para el análisis PORTRAIT antes de la inclusión en el ensayo META-1, mientras que las muestras de tumor fresco serán opcionales según los siguientes escenarios:

1. Si los pacientes ya se han sometido a su biopsia tumoral diagnóstica para establecer su puntuación IHC de PD-L1 antes de firmar el consentimiento del protocolo maestro METAREM, una nueva biopsia tumoral PORTRAIT basal será opcional. Pueden utilizarse muestras de tumor archivadas de diagnóstico.
2. Si los pacientes otorgan su consentimiento para el METAREM antes de su biopsia tumoral diagnóstica inicial, el análisis PORTRAIT basal puede realizarse en esa biopsia tumoral fresca.

3. Se deben tener disponibles al menos 10 portaobjetos en blanco de FFPE en la línea basal, ya sea de una biopsia tumoral previa o de una nueva realizada durante el período de cribado del METAREM. Si no hay material tumoral basal disponible y no se puede realizar una nueva biopsia tumoral, el investigador debe solicitar una exención del requisito de biopsia tumoral tanto al promotor como al investigador coordinador del ensayo META-1.

   1. Los pacientes con puntuación PTI = cero - niveles bajos de IL6, IL8, sCD14, sCD25 y GDF15 - serán elegibles para participar en el ensayo META-1 y recibir monoterapia anti-PD1 (pembrolizumab o cemiplimab) de acuerdo con el estándar de atención (SoC) aprobado y reembolsado en Francia.

      Una vez inscritos en el ensayo META-1, los pacientes serán tratados con una monoterapia anti-PD1 según el estándar de atención (pembrolizumab o cemiplimab) hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte, decisión del investigador o decisión del paciente.

      Para los pacientes cuya biopsia tumoral basal inicial para PORTRAIT se haya recogido, se repetirá un análisis PORTRAIT durante el tratamiento en C2D1 (W3) para el perfil inmunológico. Al igual que con la biopsia basal, la biopsia tumoral durante el tratamiento no será obligatoria, ya que los pacientes serán tratados de acuerdo con el estándar de atención.

      La evaluación de imágenes RECIST v1.1 debe ser realizada por el investigador en la visita de cribado (PORTRAIT basal), la visita de inclusión, C3D1 (W6) y C5D1 (W12) según el SoC. Después de 12 semanas de tratamiento, las evaluaciones de imágenes RECIST v1.1 posteriores deben ser realizadas por el investigador de acuerdo con el programa SoC y las prácticas locales del sitio durante el período de tratamiento y seguimiento, hasta la progresión documentada de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, durante un período máximo de seguimiento de 36 meses.

   2. Los pacientes con puntuación PTI ≥ 1 - niveles altos de IL6, IL8, sCD14, sCD25 y GDF15 - serán seguidos hasta 36 meses según el SoC para evaluar la progresión de la enfermedad y la supervivencia global, siempre que hayan dado su consentimiento. A lo largo del estudio, los exámenes radiológicos y las evaluaciones tumorales por parte del investigador se realizarán de acuerdo con el SoC. Los pacientes recibirán tratamiento estándar a discreción del médico tratante. También se recopilará información sobre los tratamientos y cualquier terapia nueva iniciada. Estos pacientes no se someterán a ningún muestreo durante el ensayo META-1, excepto por las muestras recogidas durante la visita de cribado realizada bajo el protocolo maestro METAREM.