Immunoterapia Senza Chemioterapia per Pazienti con Carcinoma Polmonare Avanzato e Alti Livelli di PD-L1 (META-1)

Tradizionalmente, lo sviluppo di farmaci antitumorali è stato guidato dall'istologia del tumore e si è concentrato principalmente sulle caratteristiche specifiche dei tessuti piuttosto che sui meccanismi biologici sottostanti che guidano la progressione della malattia. Le terapie antitumorali convenzionali, spesso aspecifiche, sono associate a una tossicità sostanziale e ad eventi avversi, e la loro efficacia diminuisce frequentemente nel tempo a causa dell'insorgenza di resistenza ai farmaci. Queste limitazioni hanno guidato un cambio di paradigma verso lo sviluppo di terapie che prendono di mira le caratteristiche molecolari e biologiche del cancro piuttosto che la sua origine anatomica.

I progressi nella biologia tumorale e nell'immunologia hanno profondamente trasformato il panorama terapeutico dell'oncologia. Approcci terapeutici guidati dai biomarcatori e agnostici rispetto al tessuto, un tempo considerati speculativi, sono ora supportati da robuste evidenze cliniche. Dal 2017, le approvazioni regolatorie hanno validato questo cambiamento, a partire dall'approvazione da parte della FDA del pembrolizumab per tumori caratterizzati da alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H), seguita da ulteriori agenti agnostici rispetto al tumore. Ad oggi, sette terapie hanno ricevuto l'approvazione della FDA per indicazioni agnostiche rispetto al tessuto, sottolineando la rilevanza clinica delle caratteristiche biologiche condivise tra i diversi tipi di cancro.

Una comprensione completa dei meccanismi d'azione dei farmaci, insieme a una valutazione approfondita del microambiente tumorale e del suo stato infiammatorio, è emersa come un determinante critico dell'efficacia del trattamento, in particolare nei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali. La crescente attenzione alle interazioni immunitarie-tumorali ha portato all'identificazione di vie immunoregolatorie chiave che rappresentano bersagli interessanti per lo sviluppo di farmaci agnostici rispetto al tumore. Tra queste, i fenotipi immunitari delle cellule T CD8⁺ svolgono un ruolo centrale nella mediazione delle risposte all'immunoterapia. A differenza delle alterazioni classiche dei driver oncogenici, le molecole del checkpoint immunitario come PD-1 e PD-L1 non sono mutate nei tumori PD-L1 positivi. Tuttavia, l'espressione di PD-L1 è stata osservata in molteplici tipi di cancro con alterazioni genomiche altrimenti non correlate, rendendo l'asse PD-1/PD-L1 un bersaglio terapeutico agnostico rispetto al tumore prototipico. Il blocco farmacologico di questa via mediante anticorpi monoclonali può ripristinare l'attività antitumorale delle cellule T e indurre risposte cliniche significative.

La monoterapia anti-PD-1 ha dimostrato un sostanziale beneficio clinico nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico con alta espressione di PD-L1 (punteggio proporzionale del tumore [TPS] >50%) attraverso molteplici studi clinici randomizzati. Nello studio KEYNOTE-024, il pembrolizumab ha migliorato significativamente il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia a base di platino. A un follow-up mediano di 24 mesi, la OS mediana era di 26,3 mesi per il pembrolizumab contro 13,4 mesi per la chemioterapia, con un hazard ratio di 0,62. In particolare, il tasso di OS stimato a 5 anni era del 31,9% nel braccio del pembrolizumab rispetto al 16,3% nel braccio della chemioterapia, evidenziando il potenziale di controllo a lungo termine della malattia con l'immunoterapia.

Analogamente, lo studio EMPOWER-Lung 1 ha dimostrato la superiorità del cemiplimab rispetto alla chemioterapia nei pazienti con PD-L1 TPS ≥50%. La OS mediana non è stata raggiunta nel braccio del cemiplimab contro 14,2 mesi con la chemioterapia, e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata significativamente prolungata. È importante sottolineare che questi benefici sono stati osservati nonostante un alto tasso di crossover, rafforzando la robustezza del vantaggio di sopravvivenza conferito dal blocco di PD-1.

Lo studio KEYNOTE-042 ha ulteriormente esteso questi risultati dimostrando un beneficio di sopravvivenza globale per il pembrolizumab tra i sottogruppi di PD-L1 TPS (≥50%, ≥20% e ≥1%). Questi risultati hanno supportato l'estensione della monoterapia con pembrolizumab come opzione di prima linea per pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico privo di alterazioni EGFR o ALK, compresi quelli con livelli di espressione di PD-L1 più bassi.

Collettivamente, questi dati hanno portato all'approvazione da parte della FDA e dell'EMA di anticorpi anti-PD-1, inclusi pembrolizumab e cemiplimab, come monoterapia di prima linea per NSCLC avanzato o metastatico con PD-L1 TPS >50%, valutati mediante saggi di immunoistochimica diagnostica di accompagnamento. Tuttavia, evidenze cliniche emergenti hanno identificato un sottogruppo di pazienti che sperimentano una malattia iperprogressiva (HPD) paradossale dopo l'inizio della monoterapia anti-PD-1. L'HPD è caratterizzata da una rapida accelerazione della crescita tumorale ed è associata a mortalità precoce. Questo fenomeno probabilmente spiega il crossover precoce delle curve di sopravvivenza osservato negli studi che confrontano l'immunoterapia in monoterapia con la chemioterapia.

Al contrario, un tale crossover precoce della sopravvivenza non si osserva negli studi che confrontano la sola chemioterapia con combinazioni chemio-immunoterapia, inclusi CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 e KEYNOTE-407. Di conseguenza, molti oncologi toracici, in particolare in Francia, hanno adottato combinazioni chemio-immunoterapia come trattamento di prima linea per NSCLC con PD-L1 alto, poiché questi regimi aumentano l'ORR e riducono il rischio di iperprogressione. Tuttavia, questo approccio espone i pazienti che altrimenti beneficerebbero della monoterapia anti-PD-1 – stimati in circa il 40% dei casi di NSCLC con PD-L1 alto – a una tossicità non necessaria correlata alla chemioterapia, potenzialmente compromettendo la sopravvivenza a lungo termine e la qualità della vita.

A supporto di questa preoccupazione, una recente revisione sistematica e un'analisi ricostruita dei dati individuali dei pazienti hanno esaminato l'impatto della chemioterapia a base di platino (PCT) combinata con inibitori del checkpoint immunitario nel NSCLC metastatico. Questa analisi ha dimostrato che i regimi contenenti PCT erano associati a un rischio maggiore di resistenza acquisita a 12 mesi e a una durata mediana della risposta più breve rispetto alle combinazioni di immunoterapia senza PCT. Al contrario, l'aggiunta di inibitori di CTLA-4 non ha aumentato significativamente i tassi di resistenza. Questi risultati suggeriscono che mentre la chemioterapia può migliorare il controllo precoce della malattia, potrebbe anche accelerare lo sviluppo della resistenza al blocco del checkpoint immunitario.

Nel complesso, queste osservazioni sottolineano l'urgente necessità di affinare la selezione dei pazienti e ottimizzare la sequenza del trattamento nell'immunoterapia del NSCLC. Molti studi di fase iniziale hanno identificato indipendentemente biomarcatori plasmatici solubili con valore predittivo per l'efficacia della monoterapia anti-PD-1. Basandosi su questo lavoro, analisi traslazionali condotte presso il Gustave Roussy Cancer Center hanno identificato una firma composita di biomarcatori solubili circolanti – inclusi interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-8 (IL-8), CD14 solubile (sCD14), CD25 solubile (sCD25) e fattore di differenziazione della crescita-15 (GDF-15). Questa firma di Infiammazione Pro-Tumorale (PTI) è fortemente associata alla resistenza primaria alla terapia anti-PD-1 e fornisce una base biologicamente fondata per migliorare la stratificazione dei pazienti e la decisione terapeutica nel NSCLC avanzato. In base al loro punteggio PTI, alcuni pazienti potrebbero essere identificati precocemente come ad alto rischio di non risposta (inclusa l'iperprogressione) sotto monoterapia anti-PD1.

Qui miriamo a implementare questi biomarcatori in un sottoprotocollo esplorativo del protocollo principale METAREM per una validazione prospettica del loro valore nella stratificazione delle cure per i pazienti con NSCLC.

Pertanto, lo studio META-1 mira a incorporare il punteggio PTI come biomarcatore per la selezione dei pazienti tramite il profilo PORTRAIT basale. Nel programma REMISSION, che include il protocollo principale METAREM e i suoi sottoprotocolli, sarà utilizzata la piattaforma di titolazione multiplex ultrasensibile Meso Scale Discovery per titolare i livelli di citochine nel plasma dei pazienti con NSCLC, il che permetterà di stabilire il punteggio PTI per la selezione dei pazienti.

META-1 è un sottoprotocollo prospettico, francese, multicentrico, di fase II del protocollo principale METAREM. META-1 si concentra sulla valutazione del valore del punteggio PTI per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare dell'efficacia a lungo termine di una monoterapia anti-PD1, evitando al contempo il rischio di iperprogressione e le tossicità della chemioterapia. Utilizzando metodi ultrasensibili, i campioni di plasma del paziente (raccolti per il PORTRAIT basale) saranno rapidamente analizzati. Sulla base dei livelli di cut-off del punteggio PTI, cioè pazienti con PTI=0, il paziente sarà selezionato per l'inclusione nello studio META-1.

Progettato come uno studio accademico di proof-of-concept, META-1 mira a validare l'ipotesi che possa consentire previsioni personalizzate di beneficio-rischio, aiutando a identificare il trattamento più vantaggioso per i pazienti con NSCLC avanzato.

È importante notare che sia la monoterapia anti-PD1 che l'anti-PD1 in combinazione con chemioterapie doppietto a base di carboplatino sono attualmente opzioni standard di cura come trattamento di prima linea per NSCLC avanzato con PD-L1 TPS > 50%. La scelta di una o dell'altra opzione di trattamento attualmente si basa sulla sola scelta del medico senza criteri decisionali oggettivi.

Lo studio mira a dimostrare che la titolazione ematica del punteggio PTI può aiutare a orientare i pazienti verso una o l'altra opzione di trattamento con una logica biologica e una titolazione oggettiva dei fattori solubili nel sangue.

Lo studio META-1 prevede i seguenti passaggi chiave:

La selezione dei pazienti sarà basata sui criteri di eleggibilità e inclusione del protocollo principale METAREM e dello studio META-1. Solo i pazienti che hanno dato il consenso sia al protocollo principale che allo studio sono eleggibili per essere inclusi nello studio META-1. Insieme al profilo immunitario PORTRAIT, i criteri di inclusione si basano anche su patologia, imaging, contesto clinico e criteri biologici di routine.

I pazienti con tumori aventi un PD-L1 TPS > 50% secondo i saggi CDx IHC approvati (utilizzando i cloni di colorazione IHC anti-PD-L1 22C3, 28-8 e SP263)11 saranno testati al basale nell'ambito del profilo immunitario PORTRAIT.

Campioni di sangue fresco saranno obbligatori per l'analisi PORTRAIT prima dell'inclusione nello studio META-1, mentre campioni tumorali freschi saranno opzionali secondo i seguenti scenari:

1. Se i pazienti hanno già subito la biopsia tumorale diagnostica per stabilire il loro punteggio IHC PD-L1 prima di firmare il consenso del protocollo principale METAREM, una nuova biopsia tumorale PORTRAIT basale sarà opzionale. Possono essere utilizzati campioni tumorali diagnostici archiviati.
2. Se i pazienti forniscono il consenso per il METAREM prima della loro biopsia tumorale diagnostica iniziale, l'analisi PORTRAIT basale può essere eseguita su quella biopsia tumorale fresca.

3. Un minimo di 10 vetrini FFPE vuoti dovrebbe essere disponibile al basale, provenienti da una precedente biopsia tumorale o da una nuova eseguita durante il periodo di screening METAREM. Se nessun materiale tumorale basale è disponibile e una nuova biopsia tumorale non può essere eseguita, lo sperimentatore deve richiedere un'esenzione dal requisito della biopsia tumorale sia allo sponsor che allo sperimentatore coordinatore dello studio META-1.

   1. I pazienti con punteggio PTI = zero – bassi livelli di IL6, IL8, sCD14, sCD25 e GDF15 – saranno eleggibili per partecipare allo studio META-1 e ricevere monoterapia anti-PD1 (pembrolizumab o cemiplimab) secondo lo standard di cura (SoC) approvato e rimborsato in Francia.

      Una volta arruolati nello studio META-1, i pazienti saranno trattati con una monoterapia anti-PD1 secondo lo standard di cura (pembrolizumab o cemiplimab) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, morte, decisione dello sperimentatore o decisione del paziente.

      Per i pazienti il cui campione tumorale basale iniziale per PORTRAIT è stato raccolto, un'analisi PORTRAIT durante il trattamento sarà ripetuta a C2D1 (W3) per il profilo immunitario. Come per la biopsia basale, la biopsia tumorale durante il trattamento non sarà obbligatoria, poiché i pazienti saranno trattati secondo lo standard di cura.

      La valutazione dell'imaging RECIST v1.1 dovrebbe essere eseguita dallo sperimentatore alla visita di screening (PORTRAIT basale), alla visita di inclusione, a C3D1 (W6) e a C5D1 (W12) secondo lo SoC. Dopo 12 settimane di trattamento, le successive valutazioni dell'imaging RECIST v1.1 dovrebbero essere eseguite dallo sperimentatore secondo il programma SoC e le pratiche locali del sito durante il trattamento e il periodo di follow-up, fino a progressione documentata della malattia o morte, a seconda di quale si verifichi per primo, per un periodo massimo di follow-up di 36 mesi.

   2. I pazienti con punteggio PTI ≥ 1 – alti livelli di IL6, IL8, sCD14, sCD25 e GDF15 – saranno seguiti per un massimo di 36 mesi secondo lo SoC per valutare la progressione della malattia e la sopravvivenza globale, a condizione che abbiano dato il loro consenso. Durante tutto lo studio, gli esami radiologici e le valutazioni tumorali da parte dello sperimentatore saranno eseguiti in conformità con lo SoC. I pazienti riceveranno il trattamento standard a discrezione del medico curante. Saranno raccolte anche informazioni sui trattamenti e su eventuali nuove terapie avviate. Questi pazienti non subiranno alcun campionamento durante lo studio META-1, ad eccezione dei campioni raccolti durante la visita di screening condotta nell'ambito del protocollo principale METAREM.