Immunoterapia ilman kemoterapiaa kehittyneen keuhkosyövän potilaille, joilla on korkeat PD-L1-pitoisuudet (META-1)

Perinteisesti syöpälääkkeiden kehitystä on ohjannut kasvainten histologia, ja se on keskittynyt pääasiassa kudoskohtaisiin ominaisuuksiin eikä niinkään taustalla oleviin biologisiin mekanismeihin, jotka ajavat sairauden etenemistä. Perinteiset syöpähoidot, jotka usein ovat epäspesifisiä, liittyvät merkittävään myrkyllisyyteen ja haittatapahtumiin, ja niiden teho heikkenee usein ajan myötä lääkeresistenssin kehittymisen vuoksi. Nämä rajoitukset ovat johtaneet paradigman muutokseen kohti sellaisia hoitoja, jotka kohdistuvat syövän molekyyli- ja biologisiin piirteisiin sen sijaan, että ne perustuisivat sen anatomiseen alkuperään.

Kasvainbiologian ja immunologian edistysaskeleet ovat muuttaneet syöpähoidon maisemaa perusteellisesti. Entisaikoina spekulatiivisina pidetyt biomarkkerivetoinen ja kudosagnostiset terapeuttiset lähestymistavat ovat nyt vankkien kliinisten näyttöjen tukemia. Vuodesta 2017 lähtien sääntelyviranomaisten hyväksynnät ovat vahvistaneet tätä muutosta, alkaen FDA:n hyväksynnästä pembrolisumabille korkean mikrosatelliitti-instabiilisuuden (MSI-H) omaaville kasvaimille, minkä jälkeen on seurannut lisää kudosagnostisia lääkeaineita. Tähän mennessä seitsemälle hoidolle on myönnetty FDA-hyväksyntä kudosagnostisiin indikaatioihin, mikä korostaa jaettujen biologisten piirteiden kliinistä merkitystä eri syöpätyypeissä.

Kattava ymmärrys lääkkeiden toimintamekanismeista yhdessä syöpäympäristön ja sen tulehdustilan syvällisen arvioinnin kanssa on noussut kriittiseksi hoitotehokkuuden määrääväksi tekijäksi, erityisesti potilailla, jotka eivät reagoi perinteisiin hoitoihin. Kasvava keskittyminen immuuni-kasvain-vuorovaikutuksiin on johtanut keskeisten immuunisäätelyreittien tunnistamiseen, jotka edustavat houkuttelevia kohteita kudosagnostiselle lääkekehitykselle. Näistä CD8⁺ T-soluimmunofenotyypeillä on keskeinen rooli välittäessä vastauksia immunoterapiaan. Toisin kuin klassisissa onkogeenisissä ajuri-muutoksissa, immuunipistetarkistusmolekyyleissä kuten PD-1:ssä ja PD-L1:ssä ei ole mutaatioita PD-L1-positiivisissa kasvaimissa. Siitä huolimatta PD-L1:n ilmentymistä on havaittu useissa syöpätyypeissä, joilla on muuten toisiinsa liittymättömiä genomisia muutoksia, mikä tekee PD-1/PD-L1-akselista malliesimerkin kudosagnostisesta terapeuttisesta kohteesta. Tämän reitin farmakologinen esto monoklonaalisilla vasta-aineilla voi palauttaa antisyöpäisen T-soluaktiivisuuden ja aiheuttaa merkittäviä kliinisiä vastauksia.

Anti-PD-1-monoterapia on osoittautunut merkittävästi hyödylliseksi kehittyneessä tai etäpesäkkeisessä ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa, jossa on korkea PD-L1:n ilmentyminen (kasvainosuusluku [TPS] >50%) useissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. KEYNOTE-024-tutkimuksessa pembrolisumab paransi merkittävästi objektiivista vasteastetta (ORR) ja kokonaistaloutta (OS) verrattuna platinaan perustuvaan kemoterapiaan. Mediaaniseuranta-ajan ollessa 24 kuukautta mediaani-OS oli pembrolisumabilla 26,3 kuukautta verrattuna kemoterapian 13,4 kuukauteen, riskisuhteella 0,62. Erityisen huomionarvoista on, että arvioitu 5-vuotinen OS-aste oli pembrolisumab-ryhmässä 31,9% verrattuna kemoterapiaryhmän 16,3%, mikä korostaa immunoterapian pitkäaikaisen sairaudenhallinnan mahdollisuutta.

Vastaavasti EMPOWER-Lung 1 -kokeessa osoitettiin cemiplimabin ylivoimaisuus kemoterapiaan verrattuna potilailla, joiden PD-L1 TPS oli ≥50%. Mediaani-OS:aa ei saavutettu cemiplimab-ryhmässä verrattuna kemoterapian 14,2 kuukauteen, ja etenemisvapaa-aika (PFS) oli merkittävästi pidennetty. Tärkeää on, että nämä hyödyt havaittiin huolimatta korkeasta ristiinmenevästä osuudesta, mikä vahvistaa PD-1-eston antaman selviytymisedun vankkuutta.

KEYNOTE-042-tutkimus laajensi edelleen näitä löydöksiä osoittamalla pembrolisumabin kokonaistaloudellisen hyödyn kaikissa PD-L1 TPS-alaryhmissä (≥50%, ≥20% ja ≥1%). Nämä tulokset tukivat pembrolisumab-monoterapian laajentamista ensilinjan vaihtoehdoksi paikallisesti edistyneellä tai etäpesäkkeisellä NSCLC:llä, jossa ei ole EGFR- tai ALK-muutoksia, mukaan lukien potilailla, joilla on matalammat PD-L1-ilmentymistasot.

Yhteensä nämä tiedot johtivat FDA:n ja EMA:n hyväksyntöihin anti-PD-1-vasta-aineille, mukaan lukien pembrolisumabille ja cemiplimabille, ensilinjan monoterapiana kehittyneelle tai etäpesäkkeiselle NSCLC:lle, jossa PD-L1 TPS >50%, arvioituina seurantadiagnostiikan immunohistokemiallisilla testauksilla. Kuitenkin nousevat kliiniset todisteet ovat tunnistaneet osajoukon potilaita, jotka kokevat paradoksaalista hyperprogrediivista tautia (HPD) anti-PD-1-monoterapian aloittamisen jälkeen. HPD:lle on ominaista kasvainkasvun nopea kiihtyminen, ja se liittyy varhaiseen kuolleisuuteen. Tämä ilmiö selittää todennäköisesti varhaisen selviytymiskäyrien risteämisen, joka on havaittu tutkimuksissa, joissa verrataan immunoterapiamonoterapiaa kemoterapiaan.

Sitä vastoin tällaista varhaista selviytymiskäyrien risteämistä ei havaita tutkimuksissa, joissa verrataan pelkkää kemoterapiaa kemoterapia-immunoterapiayhdistelmiin, mukaan lukien CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 ja KEYNOTE-407. Tämän seurauksena monet torakaaliset syöpälääkärit, erityisesti Ranskassa, ovat omaksuneet kemoterapia-immunoterapiayhdistelmät ensilinjan hoidoksi PD-L1-korkealle NSCLC:lle, koska nämä hoitokokonaisuudet lisäävät ORR:ää ja vähentävät hyperprogression riskiä. Kuitenkin tämä lähestymistapa altistaa potilaita, jotka muuten hyötyisivät anti-PD-1-monoterapiasta – arviolta noin 40 % PD-L1-korkean NSCLC:n tapauksista – tarpeettomille kemoterapiaan liittyville myrkyllisyyksille, mikä saattaa vaarantaa pitkäaikaisen selviytymisen ja elämänlaadun.

Tukien tätä huolta, äskettäinen systemaattinen katsaus ja rekonstruoitu yksittäisten potilaiden tietojen analyysi tarkasteli platinaan perustuvan kemoterapian (PCT) yhdistämisen vaikutusta immuunipistetarkistusestoaineisiin etäpesäkkeisessä NSCLC:ssä. Tämä analyysi osoitti, että PCT:tä sisältävät hoitokokonaisuudet liittyivät korkeampaan hankitun resistenssin riskiin 12 kuukaudessa ja lyhyempään mediaanivasteen kestoon verrattuna PCT-vapaisiin immunoterapiayhdistelmiin. Sitä vastoin CTLA-4-estäjien lisääminen ei lisännyt merkittävästi resistenssiastetta. Nämä löydökset viittaavat siihen, että vaikka kemoterapia voi parantaa varhaista sairaudenhallintaa, se voi myös nopeuttaa resistenssin kehittymistä immuunipistetarkistusestolle.

Yhteensä nämä havainnot korostavat kiireellistä tarvetta tarkentaa potilasvalintaa ja optimoida hoitojen järjestystä NSCLC-immunoterapiassa. Useat varhaisvaiheen tutkimukset ovat itsenäisesti tunnistaneet liukoisia plasman biomarkkereita, joilla on ennustearvoa anti-PD-1-monoterapian teholle. Tämän työn pohjalta Gustave Roussy Syöpäkeskuksessa suoritetut translatiiviset analyysit tunnistivat kiertävien liukoisten biomarkkerien yhdistelmämerkin – mukaan lukien interleukiini-6 (IL-6), interleukiini-8 (IL-8), liukoinen CD14 (sCD14), liukoinen CD25 (sCD25) ja kasvun erilaistumistekijä-15 (GDF-15). Tämä Pro-Tumoraalinen Tulehdus (PTI) -merkki liittyy vahvasti ensisijaiseen resistenssiin anti-PD-1-terapialle ja tarjoaa biologisesti perustetun viitekehyksen kehittyneen NSCLC:n potilasryhmittelyn ja terapeuttisen päätöksenteon parantamiseksi. PTI-pisteensä perusteella jotkut potilaat voitaisiin tunnistaa varhain korkeamman riskin omaaviksi ei-vastaukselle (mukaan lukien hyperprogression) anti-PD1-monoterapian alaisuudessa.

Täällä pyrimme toteuttamaan nämä biomarkkerit METAREM-päätutkimussuunnitelman tutkivaan alasuunnitelmaan niiden arvon prospektiivista validointia varten NSCLC-potilaiden hoidon ryhmittelyssä.

Siten META-1-kokeen tavoitteena on sisällyttää PTI-piste biomarkkerina potilasvalintaan PORTRAIT-profiilin perusteella. REMISSION-ohjelmassa, joka sisältää METAREM-päätutkimussuunnitelman ja sen alasuunnitelmat, käytetään Meso Scale Discovery -multiplex-ultraherkkää titrausalustaa titraamaan sytokiinien pitoisuuksia NSCLC-potilaiden plasmasta, mikä mahdollistaa PTI-pisteen määrittämisen potilasvalintaa varten.

META-1 on prospektiivinen, ranskalainen, monikeskuksinen, vaiheen II alasuunnitelma METAREM-päätutkimussuunnitelmasta. META-1 keskittyy arvioimaan PTI-pisteen arvoa tunnistaessa potilaita, jotka voisivat hyötyä anti-PD1-monoterapian pitkäaikaisesta tehosta, samalla kun vältetään hyperprogression riski ja kemoterapian myrkyllisyydet. Ultraherkkien menetelmien avulla potilaan plasmanäytteet (kerätty perusarvo-PORTRAITia varten) analysoidaan nopeasti. PTI-pisteen raja-arvojen perusteella eli potilaat, joilla PTI=0, valitaan osallistumaan META-1-kokeeseen.

Suunniteltuna akateemiseksi proof-of-concept -tutkimukseksi META-1:n tavoitteena on validoida hypoteesi, joka voi mahdollistaa personoitujen hyöty-riskiennusteiden, auttaen tunnistamaan edullisimman hoidon kehittyneelle NSCLC-potilaalle.

Huomionarvoista on, että sekä anti-PD1-monoterapia että anti-PD1 yhdistettynä karboplatiini-kaksoiskemoterapioihin ovat tällä hetkellä standardinhoitovaihtoehtoja ensilinjan hoidossa kehittyneelle NSCLC:lle, jossa PD-L1 TPS > 50 %. Toisen tai toisen hoitovaihtoehdon valinta perustuu tällä hetkellä yksinomaan lääkärin valintaan ilman objektiivisia päätöskriteerejä.

Kokeen tavoitteena on osoittaa, että PTI-pisteen verititraus voi auttaa ohjaamaan potilaita toiseen tai toiseen hoitovaihtoehtoon biologisella perusteella ja objektiivisella liukoisien veritekijöiden titrauksella.

META-1-kokeeseen kuuluu seuraavat keskeiset vaiheet:

Potilasvalinta perustuu METAREM-päätutkimussuunnitelman ja META-1-kokeen kelpoisuus- ja sisällyttämiskriteereihin. Vain potilaat, jotka ovat suostuneet sekä päätutkimussuunnitelmaan että kokeeseen, ovat oikeutettuja sisällytettäväksi META-1-kokeeseen. PORTRAIT-immuuniprofiilin ohella sisällyttämiskriteerit perustuvat myös patologiaan, kuvantamiseen, kliiniseen tilanteeseen ja rutiinibiologisiin kriteereihin.

Potilaat, joiden kasvaimissa on PD-L1 TPS > 50 % hyväksyttyjen CDx IHC-testien mukaan (käyttäen anti-PD-L1 IHC-värjäyskloneja 22C3, 28-8 ja SP263)11, testataan perusarvo-PORTRAIT-immuuniprofiloinnissa.

Tuoreet verinäytteet ovat pakollisia PORTRAIT-analyysiä varten ennen sisällyttämistä META-1-kokeeseen, kun taas tuoreet kasvainnäytteet ovat vapaaehtoisia seuraavien skenaarioiden mukaan:

1. Jos potilaat ovat jo käyneet läpi diagnoosikasvainbiopsiansa PD-L1 IHC-pisteen määrittämiseksi ennen METAREM-päätutkimussuunnitelman suostumuksen allekirjoittamista, uusi perusarvo-PORTRAIT-kasvainbiopsia on vapaaehtoinen. Arkistoituja diagnoosikasvainnäytteitä voidaan käyttää.
2. Jos potilaat antavat suostumuksensa METAREM:lle ennen alkuperäistä diagnoosikasvainbiopsiaansa, perusarvo-PORTRAIT-analyysi voidaan suorittaa tuosta tuoreesta kasvainbiopsiasta.

3. Vähintään 10 FFPE-tyhjää liu'inta tulee olla saatavilla perusarvossa joko aiemmasta kasvainbiopsiasta tai uudesta, joka suoritetaan METAREM-seulontajakson aikana. Jos perusarvo-kasvainmateriaalia ei ole saatavilla eikä uutta kasvainbiopsiaa voida suorittaa, tutkijan on pyydettävä vapautusta kasvainbiopsiavaatimuksesta sekä rahoittajalta että META-1-kokeen koordinoivalta tutkijalta.

   1. Potilaat, joiden PTI-piste = nolla – matalat IL6-, IL8-, sCD14-, sCD25- ja GDF15-tasot – ovat oikeutettuja osallistumaan META-1-kokeeseen ja saamaan anti-PD1-monoterapiaa (pembrolisumabia tai cemiplimabia) Ranskassa hyväksytyn ja korvattavan standardinhoiton (SoC) mukaisesti.

      Kun potilaat on rekrytoitu META-1-kokeeseen, heitä hoidetaan anti-PD1-monoterapialla standardinhoiton mukaisesti (pembrolisumabilla tai cemiplimabilla) sairauden etenemiseen, sietämättömään myrkyllisyyteen, kuolemaan, tutkijan päätökseen tai potilaan päätökseen asti.

      Potilaille, joiden alkuperäinen perusarvo-kasvainbiopsia PORTRAITia varten on kerätty, hoitoaikainen PORTRAIT-analyysi toistetaan C2D1:ssä (V3) immuuniprofilointia varten. Kuten perusarvobiopsian kanssa, hoitoaikainen kasvainbiopsia ei ole pakollinen, koska potilaita hoidetaan standardinhoiton mukaisesti.

      Tutkijan tulee suorittaa RECIST v1.1 -kuvantamisen arviointi seulontakäynnillä (perusarvo-PORTRAIT), sisällyttämiskäynnillä, C3D1:ssä (V6) ja C5D1:ssä (V12) standardinhoiton mukaisesti. 12 viikon hoidon jälkeen seuraavat RECIST v1.1 -kuvantamisen arvioinnit tulee suorittaa tutkijan toimesta standardinhoiton aikataulun ja paikallisen toimipisteen käytäntöjen mukaisesti hoidon ja seurantajakson aikana, kunnes sairauden eteneminen on dokumentoitu tai potilas kuolee, kumpi tapahtuu ensin, enintään 36 kuukauden seuranta-ajalla.

   2. Potilaat, joiden PTI-piste ≥ 1 – korkeat IL6-, IL8-, sCD14-, sCD25- ja GDF15-tasot – seurataan jopa 36 kuukauden ajan standardinhoiton mukaisesti sairauden etenemisen ja kokonaistalouden arvioimiseksi, mikäli he ovat antaneet suostumuksensa. Koko tutkimuksen ajan radiologisia tutkimuksia ja tutkijan kasvainarviointeja suoritetaan standardinhoiton mukaisesti. Potilaat saavat standardihoidon hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Myös tietoja hoidoista ja kaikista uusista aloitetuista terapioista kerätään. Näillä potilailla ei oteta näytteitä META-1-kokeen aikana, paitsi METAREM-päätutkimussuunnitelman alaisuudessa seulontakäynnillä kerättyjä näytteitä.