PD-L1 수치가 높은 진행성 폐암 환자를 위한 면역치료 단독요법 (META-1)

전통적으로 항암제 개발은 종양 조직학에 의해 지도되어 왔으며, 질병 진행을 주도하는 근본적인 생물학적 메커니즘보다는 조직 특이적 특성에 크게 초점을 맞추었습니다. 비특이적인 경우가 많은 기존 항암 요법은 상당한 독성과 부작용과 관련이 있으며, 약제 내성의 출현으로 인해 그 효능이 시간이 지남에 따라 감소하는 경우가 많습니다. 이러한 한계는 해부학적 기원보다는 암의 분자 및 생물학적 특징을 표적으로 하는 치료법 개발로의 패러다임 전환을 촉진했습니다.

종양 생물학 및 면역학의 발전은 종양학 치료 환경을 근본적으로 변화시켰습니다. 한때 추측적인 것으로 여겨졌던 바이오마커 주도 및 조직 불가지론적 치료 접근법은 이제 견고한 임상 증거에 의해 뒷받침되고 있습니다. 2017년 이후, FDA가 고도의 마이크로위성 불안정성(MSI-H)을 특징으로 하는 종양에 대해 펨브롤리주맙을 승인한 것을 시작으로 추가적인 종양 불가지론적 약제가 승인되면서 이러한 변화가 검증되었습니다. 현재까지 7가지 치료법이 조직 불가지론적 적응증에 대해 FDA 승인을 받았으며, 이는 다양한 암 유형에 걸쳐 공유되는 생물학적 특징의 임상적 관련성을 강조합니다.

약물 작용 메커니즘에 대한 포괄적인 이해와 종양 미세환경 및 그 염증 상태에 대한 심층 평가는 치료 효능의 중요한 결정 요인으로 부상했으며, 특히 기존 요법에 반응하지 않는 환자에서 그러합니다. 면역-종양 상호작용에 대한 증가하는 관심은 종양 불가지론적 약물 개발의 매력적인 표적이 되는 주요 면역 조절 경로의 식별로 이어졌습니다. 이 중 CD8⁺ T세포 면역표현형은 면역요법에 대한 반응을 매개하는 데 중심적인 역할을 합니다. 고전적인 발암성 드라이버 변이와 달리 PD-1 및 PD-L1과 같은 면역 체크포인트 분자는 PD-L1 양성 종양에서 변이되지 않습니다. 그럼에도 불구하고, PD-L1 발현은 서로 관련 없는 게놈 변이를 가진 여러 암 유형에서 관찰되어 왔으며, 이는 PD-1/PD-L1 축을 전형적인 종양 불가지론적 치료 표적으로 만듭니다. 단일클론항체를 사용한 이 경로의 약리학적 차단은 항종양 T세포 활성을 회복시키고 의미 있는 임상 반응을 유도할 수 있습니다.

항-PD-1 단일 요법은 여러 무작위 임상 시험에서 고 PD-L1 발현(종양 비율 점수[TPS] >50%)을 보이는 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC)에서 상당한 임상적 이점을 입증했습니다. KEYNOTE-024 연구에서 펨브롤리주맙은 백금 기반 화학요법에 비해 객관적 반응률(ORR)과 전체 생존율(OS)을 유의미하게 향상시켰습니다. 중앙 추적 관찰 기간 24개월에서 펨브롤리주맙군의 중앙 OS는 26.3개월이었고 화학요법군은 13.4개월이었으며, 위험비는 0.62였습니다. 주목할 점으로, 추정 5년 OS율은 펨브롤리주맙군에서 31.9%, 화학요법군에서 16.3%로, 면역요법을 통한 장기 질병 통제의 가능성을 강조했습니다.

유사하게, EMPOWER-Lung 1 시험은 PD-L1 TPS ≥50% 환자에서 세미플리맙이 화학요법보다 우월함을 입증했습니다. 중앙 OS는 세미플리맙군에서 도달하지 않았고 화학요법군은 14.2개월이었으며, 무진행 생존율(PFS)이 유의미하게 연장되었습니다. 중요하게도, 이러한 이점은 높은 교차율에도 불구하고 관찰되었으며, 이는 PD-1 차단이 부여하는 생존 이점의 견고성을 강화합니다.

KEYNOTE-042 연구는 PD-L1 TPS 하위 그룹(≥50%, ≥20%, ≥1%) 전반에 걸쳐 펨브롤리주맙의 전체 생존 이점을 입증함으로써 이러한 결과를 더욱 확장했습니다. 이러한 결과는 낮은 PD-L1 발현 수준을 포함하여 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자에 대한 1차 치료 옵션으로 펨브롤리주맙 단일 요법의 확장을 지원했습니다.

종합적으로, 이러한 데이터는 동반 진단 면역조직화학 분석법으로 평가된 PD-L1 TPS >50%의 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대한 1차 단일 요법으로 펨브롤리주맙 및 세미플리맙을 포함한 항-PD-1 항체의 FDA 및 EMA 승인으로 이어졌습니다. 그러나, 새로운 임상 증거는 항-PD-1 단일 요법 시작 후 역설적인 고진행성 질환(HPD)을 경험하는 환자 하위 집단을 확인했습니다. HPD는 종양 성장의 급속한 가속화를 특징으로 하며 조기 사망과 관련이 있습니다. 이 현상은 면역요법 단일 요법과 화학요법을 비교하는 시험에서 관찰된 생존 곡선의 초기 교차를 설명할 가능성이 있습니다.

대조적으로, 이러한 초기 생존 교차는 CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 및 KEYNOTE-407를 포함하여 화학요법 단독과 화학-면역요법 병용 요법을 비교하는 연구에서는 관찰되지 않습니다. 결과적으로, 특히 프랑스에서는 많은 흉부 종양학자들이 이러한 요법이 ORR을 증가시키고 고진행 위험을 감소시키기 때문에 PD-L1 고발현 NSCLC의 1차 치료로 화학-면역요법 병용 요법을 채택했습니다. 그러나 이 접근법은 그렇지 않으면 항-PD-1 단일 요법으로 이익을 볼 수 있는 환자들(추정 약 PD-L1 고발현 NSCLC 사례의 40%)을 불필요한 화학요법 관련 독성에 노출시켜 장기 생존과 삶의 질을 저해할 수 있습니다.

이러한 우려를 뒷받침하듯, 최근의 체계적 검토 및 재구성된 개별 환자 데이터 분석은 전이성 NSCLC에서 면역 체크포인트 억제제와 병용된 백금 기반 화학요법(PCT)의 영향을 조사했습니다. 이 분석은 PCT 함유 요법이 PCT 없는 면역요법 병용 요법에 비해 12개월 시점에서 획득 내성 위험이 더 높고 중앙 반응 지속 기간이 더 짧은 것으로 나타났습니다. 대조적으로, CTLA-4 억제제 추가는 내성률을 유의미하게 증가시키지 않았습니다. 이러한 결과는 화학요법이 초기 질병 통제를 향상시킬 수 있지만, 면역 체크포인트 차단에 대한 내성 발달을 가속화할 수도 있음을 시사합니다.

종합하면, 이러한 관찰은 NSCLC 면역요법에서 환자 선택을 정제하고 치료 순서를 최적화할 필요성을 강조합니다. 여러 초기 단계 연구는 항-PD-1 단일 요법 효능에 대한 예측 가치를 지닌 용해성 혈장 바이오마커를 독립적으로 확인했습니다. 이 작업을 바탕으로, 구스타브 루시 암 센터에서 수행된 전환 분석은 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 용해성 CD14(sCD14), 용해성 CD25(sCD25) 및 성장 분화 인자-15(GDF-15)를 포함하는 순환 용해성 바이오마커의 복합 서명을 확인했습니다. 이 Pro-Tumoral Inflammation(PTI) 서명은 항-PD-1 요법에 대한 일차 내성과 강하게 연관되어 있으며, 진행성 NSCLC에서 환자 계층화 및 치료 결정을 개선하기 위한 생물학적으로 근거 있는 틀을 제공합니다. PTI 점수에 따라, 일부 환자는 항-PD1 단일 요법 하에서 비반응(고진행 포함)의 높은 위험이 있는 것으로 조기에 식별될 수 있습니다.

여기서 우리는 NSCLC 환자 치료를 계층화하기 위한 그들의 가치를 전향적으로 검증하기 위해 METAREM 마스터 프로토콜의 탐색적 하위 프로토콜에서 이러한 바이오마커를 구현하는 것을 목표로 합니다.

따라서, META-1 시험은 기초 PORTRAIT 프로파일을 통해 환자 선택을 위한 바이오마커로서 PTI 점수를 통합하는 것을 목표로 합니다. METAREM 마스터 프로토콜 및 그 하위 프로토콜을 포함하는 REMISSION 프로그램에서, Meso Scale Discovery 다중 초민감 적정 플랫폼은 NSCLC 환자의 혈장 내 사이토카인 수준을 적정하는 데 사용될 것이며, 이는 환자 선택을 위한 PTI 점수를 설정하는 데 허용할 것입니다.

META-1은 전향적, 프랑스, 다기관, 2상, METAREM 마스터 프로토콜의 하위 프로토콜입니다. META-1은 고진행 위험과 화학요법의 독성을 피하면서 항-PD1 단일 요법의 장기 효능으로 이익을 볼 수 있는 환자를 식별하기 위한 PTI 점수의 가치를 평가하는 데 초점을 맞춥니다. 초민감 방법을 사용하여, 환자의 혈장 샘플(기초 PORTRAIT용으로 수집된)은 신속하게 분석될 것입니다. PTI 점수 절단 수준, 즉 PTI=0인 환자를 기준으로 환자는 META-1 시험에 포함되도록 선택될 것입니다.

학문적 개념 증명 연구로 설계된 META-1은 맞춤형 이익-위험 예측을 가능하게 하는 가설을 검증하는 것을 목표로 하며, 진행성 NSCLC 환자에게 가장 유리한 치료를 식별하는 데 도움을 줍니다.

참고로, 항-PD1 단일 요법과 카보플라틴 이중 화학요법과 병용한 항-PD1 모두 현재 PD-L1 TPS > 50%의 진행성 NSCLC에 대한 1차 치료로서 표준 치료 옵션입니다. 현재 한 치료 옵션 또는 다른 치료 옵션의 선택은 객관적인 결정 기준 없이 오로지 의사의 선택에 의존합니다.

시험은 PTI 점수의 혈액 적정이 생물학적 근거와 용해성 혈액 인자의 객관적 적정을 통해 환자를 한 치료 옵션 또는 다른 치료 옵션으로 안내하는 데 도움이 될 수 있음을 입증하는 것을 목표로 합니다.

META-1 시험에는 다음 주요 단계가 포함됩니다:

환자 선택은 METAREM 마스터 프로토콜과 META-1 시험의 적격성 및 포함 기준에 기반할 것입니다. 마스터 프로토콜과 시험 모두에 동의한 환자만 META-1 시험에 포함될 자격이 있습니다. PORTRAIT 면역 프로파일과 함께, 포함 기준은 또한 병리학, 영상, 임상 환경 및 일상 생물학적 기준에 기반합니다.

승인된 CDx IHC 분석법(항-PD-L1 IHC 염색 클론 22C3, 28-8 및 SP263 사용)에 따라 PD-L1 TPS > 50%인 종양을 가진 환자는 PORTRAIT 면역 프로파일링 내에서 기초 검사를 받을 것입니다.

신선 혈액 샘플은 META-1 시험에 포함되기 전 PORTRAIT 분석에 필수적일 것이며, 신선 종양 샘플은 다음 시나리오에 따라 선택 사항입니다:

1. 환자가 METAREM 마스터 프로토콜 동의서에 서명하기 전에 PD-L1 IHC 점수를 확립하기 위해 진단 종양 생검을 이미 받은 경우, 새로운 기초 PORTRAIT 종양 생검은 선택 사항입니다. 보관된 진단 종양 샘플이 사용될 수 있습니다.
2. 환자가 초기 진단 종양 생검 전에 METAREM에 동의하는 경우, 기초 PORTRAIT 분석은 그 신선 종양 생검에서 수행될 수 있습니다.

3. 이전 종양 생검 또는 METAREM 스크리닝 기간 동안 수행된 새로운 생검에서 기초에 최소 10개의 FFPE 블랭크 슬라이드가 준비되어야 합니다. 기초 종양 물질이 없고 새로운 종양 생검을 수행할 수 없는 경우, 연구자는 META-1 시험의 후원자와 조정 연구자 모두로부터 종양 생검 요구 사항 면제를 요청해야 합니다.

   1. PTI 점수 = 0 - 낮은 수준의 IL6, IL8, sCD14, sCD25 및 GDF15 - 인 환자는 META-1 시험에 참여하고 프랑스에서 승인 및 보상되는 표준 치료(SoC)에 따라 항-PD1 단일 요법(펨브롤리주맙 또는 세미플리맙)을 받을 자격이 있습니다.

      META-1 시험에 등록되면, 환자는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 사망, 연구자의 결정 또는 환자의 결정까지 표준 치료(펨브롤리주맙 또는 세미플리맙)에 따라 항-PD1 단일 요법으로 치료받을 것입니다.

      기초 PORTRAIT를 위해 초기 기초 종양 생검이 수집된 환자의 경우, 치료 중 PORTRAIT 분석은 면역 프로파일링을 위해 C2D1(W3)에 반복될 것입니다. 기초 생검과 마찬가지로, 치료 중 종양 생검은 환자가 표준 치료에 따라 치료받을 것이기 때문에 필수적이지 않습니다.

      RECIST v1.1 영상 평가는 연구자에 의해 스크리닝 방문(기초 PORTRAIT), 포함 방문, C3D1(W6) 및 C5D1(W12)에 SoC에 따라 수행되어야 합니다. 12주 치료 후, 후속 RECIST v1.1 영상 평가는 치료 및 추적 관찰 기간 동안 SoC 일정 및 현장 관행에 따라 연구자에 의해 수행되어야 하며, 최대 36개월의 추적 관찰 기간 동안 먼저 발생하는 질병 진행 또는 사망까지 수행됩니다.

   2. PTI 점수 ≥ 1 - 높은 수준의 IL6, IL8, sCD14, sCD25 및 GDF15 - 인 환자는 동의를 제공한 경우 질병 진행 및 전체 생존율을 평가하기 위해 최대 36개월 동안 SoC에 따라 추적 관찰될 것입니다. 연구 전반에 걸쳐, 방사선 검사 및 연구자에 의한 종양 평가는 SoC에 따라 수행될 것입니다. 환자는 치료 의사의 재량에 따라 표준 치료를 받을 것입니다. 치료 및 새로 시작된 요법에 대한 정보도 수집될 것입니다. 이러한 환자는 METAREM 마스터 프로토콜 하에 수행된 스크리닝 방문 동안 수집된 샘플을 제외하고 META-1 시험 중 어떠한 샘플링도 겪지 않을 것입니다.