Imunoterapie bez chemoterapie pro pacienty s pokročilým karcinomem plic s vysokou hladinou PD-L1 (META-1)

Tradiční vývoj protinádorových léčiv byl historicky veden histologií nádoru a zaměřoval se převážně na tkáňově specifické charakteristiky spíše než na základní biologické mechanismy, které řídí progresi onemocnění. Konvenční protinádorové terapie, které jsou často nespecifické, jsou spojeny s výraznou toxicitou a nežádoucími účinky a jejich účinnost často časem klesá kvůli vzniku rezistence na léčiva. Tato omezení vyvolala posun paradigmatu směrem k vývoji terapií, které cílí na molekulární a biologické vlastnosti rakoviny spíše než na její anatomický původ.

Pokroky v nádorové biologii a imunologii hluboce proměnily onkologickou léčebnou krajinu. Kdysi považované za spekulativní, terapeutické přístupy řízené biomarkery a nezávislé na tkáni jsou nyní podpořeny robustními klinickými důkazy. Od roku 2017 regulační schválení tento posun potvrdila, počínaje schválením pembrolizumabu FDA pro nádory charakterizované vysokou mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H), následované dalšími agenty nezávislými na tkáni. Dosud sedm terapií získalo schválení FDA pro indikace nezávislé na tkáni, což podtrhuje klinický význam sdílených biologických rysů napříč typy rakoviny.

Komplexní pochopení mechanismů účinku léčiv spolu s podrobným hodnocením nádorového mikroprostředí a jeho zánětlivého stavu se ukázalo jako klíčový determinant léčebné účinnosti, zejména u pacientů, kteří nereagují na konvenční terapie. Rostoucí zaměření na interakce imunitního systému a nádoru vedlo k identifikaci klíčových imunitních regulačních drah, které představují atraktivní cíle pro vývoj léčiv nezávislých na tkáni. Mezi nimi hrají imunofenotypy CD8⁺ T-buněk ústřední roli v zprostředkování odpovědí na imunoterapii. Na rozdíl od klasických onkogenních alterací řidičů nejsou molekuly imunitních kontrolních bodů, jako jsou PD-1 a PD-L1, u PD-L1 pozitivních nádorů mutovány. Nicméně exprese PD-L1 byla pozorována u více typů rakoviny s jinak nesouvisejícími genomickými alteracemi, což činí osu PD-1/PD-L1 prototypickým terapeutickým cílem nezávislým na tkáni. Farmakologická blokáda této dráhy pomocí monoklonálních protilátek může obnovit protinádorovou aktivitu T-buněk a vyvolat významné klinické odpovědi.

Anti-PD-1 monoterapie prokázala významný klinický přínos u pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s vysokou expresí PD-L1 (skóre tumor proportion score [TPS] >50%) v několika randomizovaných klinických studiích. Ve studii KEYNOTE-024 pembrolizumab významně zlepšil objektivní odpověď (ORR) a celkové přežití (OS) ve srovnání s platinovou chemoterapií. Při mediánu sledování 24 měsíců byl medián OS 26,3 měsíce pro pembrolizumab versus 13,4 měsíce pro chemoterapii, s poměrem rizik 0,62. Pozoruhodně, odhadovaná 5letá míra OS byla 31,9% ve skupině pembrolizumabu ve srovnání s 16,3% ve skupině chemoterapie, což zdůrazňuje potenciál dlouhodobé kontroly onemocnění s imunoterapií.

Podobně studie EMPOWER-Lung 1 prokázala nadřazenost cemiplimabu oproti chemoterapii u pacientů s PD-L1 TPS ≥50%. Medián OS nebyl dosažen ve skupině cemiplimabu versus 14,2 měsíce s chemoterapií a přežití bez progrese (PFS) bylo významně prodlouženo. Důležité je, že tyto přínosy byly pozorovány navzdory vysoké míře křížového přechodu, což posiluje robustnost výhody v přežití poskytované blokádou PD-1.

Studie KEYNOTE-042 dále rozšířila tato zjištění prokázáním přínosu pro celkové přežití pro pembrolizumab napříč podskupinami PD-L1 TPS (≥50%, ≥20% a ≥1%). Tyto výsledky podpořily rozšíření pembrolizumabu jako monoterapie první volby pro pacienty s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC bez alterací EGFR nebo ALK, včetně těch s nižšími hladinami exprese PD-L1.

Souhrnně tato data vedla k schválení FDA a EMA protilátek anti-PD-1, včetně pembrolizumabu a cemiplimabu, jako monoterapie první linie pro pokročilý nebo metastatický NSCLC s PD-L1 TPS >50%, hodnocených pomocí doprovodných diagnostických imunohistochemických testů. Nicméně nové klinické důkazy identifikovaly podskupinu pacientů, kteří po zahájení anti-PD-1 monoterapie zažívají paradoxní hyperprogresivní onemocnění (HPD). HPD je charakterizováno rychlým zrychlením růstu nádoru a je spojeno s časnou mortalitou. Tento fenomén pravděpodobně vysvětluje časný kříž křivek přežití pozorovaný ve studiích porovnávajících imunoterapii monoterapii s chemoterapií.

Naopak takový časný kříž přežití není pozorován ve studiích porovnávajících chemoterapii samotnou s kombinacemi chemoterapie a imunoterapie, včetně CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 a KEYNOTE-407. V důsledku toho mnoho hrudních onkologů, zejména ve Francii, přijalo kombinace chemo-imunoterapie jako léčbu první linie pro NSCLC s vysokou PD-L1, protože tyto režimy zvyšují ORR a snižují riziko hyperprogrese. Tento přístup však vystavuje pacienty, kteří by jinak měli prospěch z anti-PD-1 monoterapie – odhaduje se přibližně 40% případů NSCLC s vysokou PD-L1 – zbytečné toxicitě související s chemoterapií, což potenciálně ohrožuje dlouhodobé přežití a kvalitu života.

Podporujíc toto znepokojení, nedávný systematický přehled a rekonstruovaná analýza individuálních pacientů zkoumaly dopad platinové chemoterapie (PCT) kombinované s inhibitory imunitních kontrolních bodů u metastatického NSCLC. Tato analýza prokázala, že režimy obsahující PCT byly spojeny s vyšším rizikem získané rezistence za 12 měsíců a kratším mediánem trvání odpovědi ve srovnání s kombinacemi imunoterapie bez PCT. Naopak přidání inhibitorů CTLA-4 významně nezvyšovalo míry rezistence. Tato zjištění naznačují, že zatímco chemoterapie může zlepšit časnou kontrolu onemocnění, může také urychlit vývoj rezistence na blokádu imunitních kontrolních bodů.

Souhrnně tato pozorování zdůrazňují naléhavou potřebu zpřesnit výběr pacientů a optimalizovat sekvenci léčby v imunoterapii NSCLC. Více studií raných fází nezávisle identifikovalo rozpustné plazmatické biomarkery s prediktivní hodnotou pro účinnost anti-PD-1 monoterapie. Na základě této práce translační analýzy provedené v Gustave Roussy Cancer Center identifikovaly kompozitní signaturu cirkulujících rozpustných biomarkerů – včetně interleukinu-6 (IL-6), interleukinu-8 (IL-8), rozpustného CD14 (sCD14), rozpustného CD25 (sCD25) a růstového diferenciačního faktoru-15 (GDF-15). Tato Pro-Tumorální Zánětová (PTI) signatura je silně spojena s primární rezistencí k anti-PD-1 terapii a poskytuje biologicky podložený rámec pro zlepšení stratifikace pacientů a terapeutického rozhodování u pokročilého NSCLC. V závislosti na jejich PTI skóre by někteří pacienti mohli být identifikováni již brzy jako ti s vyšším rizikem neodpovědi (včetně hyperprogrese) pod anti-PD1 monoterapií.

Zde máme za cíl implementovat tyto biomarkery v exploratorním sub-protokolu hlavního protokolu METAREM pro prospektivní validaci jejich hodnoty pro stratifikaci péče o pacienty s NSCLC.

Studie META-1 tedy usiluje o začlenění PTI skóre jako biomarkeru pro výběr pacientů prostřednictvím základního PORTRAIT profilu. V programu REMISSION, který zahrnuje hlavní protokol METAREM a jeho sub-protokoly, bude použit multiplexní ultrasenzitivní titrační platforma Meso Scale Discovery k titraci hladin cytokinů v plazmě pacientů s NSCLC, což umožní stanovit PTI skóre pro výběr pacientů.

META-1 je prospektivní, francouzský, multicentrický, fáze II, sub-protokol hlavního protokolu METAREM. META-1 se zaměřuje na hodnocení hodnoty PTI skóre pro identifikaci pacientů, kteří by mohli mít prospěch z dlouhodobé účinnosti anti-PD1 monoterapie, přičemž se vyhýbá riziku hyperprogrese a toxicitám chemoterapie. Pomocí ultrasenzitivních metod budou vzorky plazmy pacientů (odebrané pro základní PORTRAIT) rychle analyzovány. Na základě hraničních hodnot PTI skóre, tj. pacientů s PTI=0, bude pacient vybrán pro zařazení do studie META-1.

Navržená jako akademická proof-of-concept studie, META-1 si klade za cíl validovat hypotézu, která může umožnit personalizované predikce přínosu a rizika, pomáhající identifikovat nejvýhodnější léčbu pro pacienty s pokročilým NSCLC.

Za zmínku stojí, že jak anti-PD1 monoterapie, tak anti-PD1 v kombinaci s chemoterapiemi karboplatinového dvojitého režimu jsou v současnosti standardními možnostmi péče jako léčba první linie pro pokročilý NSCLC s PD-L1 TPS > 50%. Výběr jedné nebo druhé léčebné možnosti v současnosti závisí pouze na volbě ošetřujícího lékaře bez objektivních rozhodovacích kritérií.

Studie si klade za cíl prokázat, že krevní titrace PTI skóre může pomoci nasměrovat pacienty k jedné nebo druhé léčebné možnosti s biologickým zdůvodněním a objektivní titrací rozpustných krevních faktorů.

Studie META-1 zahrnuje následující klíčové kroky:

Výběr pacientů bude založen na kritériích způsobilosti a zařazení hlavního protokolu METAREM a studie META-1. Pouze pacienti, kteří souhlasili s hlavním protokolem i studií, jsou způsobilí pro zařazení do studie META-1. Spolu s PORTRAIT imunitním profilem jsou kritéria zařazení také založena na patologii, zobrazování, klinickém nastavení a rutinních biologických kritériích.

Pacienti s nádory s PD-L1 TPS > 50% podle schválených CDx IHC testů (pomocí klonů anti-PD-L1 IHC barvení 22C3, 28-8 a SP263)11 budou testováni v základním stavu v rámci PORTRAIT imunitního profilování.

Čerstvé vzorky krve budou povinné pro PORTRAIT analýzu před zařazením do studie META-1, zatímco čerstvé nádorové vzorky budou volitelné podle následujících scénářů:

1. pokud pacienti již podstoupili diagnostickou biopsii nádoru pro stanovení jejich PD-L1 IHC skóre před podepsáním souhlasu s hlavním protokolem METAREM, bude nová základní PORTRAIT biopsie nádoru volitelná. Lze použít archivované diagnostické nádorové vzorky.
2. pokud pacienti poskytnou souhlas s METAREM před svou počáteční diagnostickou biopsií nádoru, může být základní PORTRAIT analýza provedena na této čerstvé nádorové biopsii.

3. Minimálně 10 FFPE prázdných sklíček by mělo být k dispozici v základním stavu buď z předchozí nádorové biopsie, nebo z nové provedené během screeningového období METAREM. Pokud není k dispozici žádný základní nádorový materiál a nelze provést novou nádorovou biopsii, musí vyšetřující požádat o výjimku z požadavku na nádorovou biopsii jak od sponzora, tak od koordinujícího vyšetřujícího studie META-1.

   1. Pacienti s PTI skóre = nula – nízké hladiny IL6, IL8, sCD14, sCD25 a GDF15 – budou způsobilí účastnit se studie META-1 a dostávat anti-PD1 monoterapii (pembrolizumab nebo cemiplimab) podle schváleného a propláceného standardu péče (SoC) ve Francii.

      Po zařazení do studie META-1 budou pacienti léčeni anti-PD1 monoterapií podle standardu péče (pembrolizumab nebo cemiplimab) až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, úmrtí, rozhodnutí vyšetřujícího nebo rozhodnutí pacienta.

      Pro pacienty, u kterých byla odebrána počáteční základní nádorová biopsie pro PORTRAIT, bude PORTRAIT analýza během léčby opakována na C2D1 (týden 3) pro imunitní profilování. Stejně jako u základní biopsie nebude nádorová biopsie během léčby povinná, protože pacienti budou léčeni podle standardu péče.

      Hodnocení zobrazování RECIST v1.1 by mělo být provedeno vyšetřujícím při screeningové návštěvě (základní PORTRAIT), návštěvě zařazení, C3D1 (týden 6) a C5D1 (týden 12) podle SoC. Po 12 týdnech léčby by následné hodnocení zobrazování RECIST v1.1 mělo být provedeno vyšetřujícím podle harmonogramu SoC a místních postupů během léčby a sledovacího období, až do dokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, po maximální sledovací období 36 měsíců.

   2. Pacienti s PTI skóre ≥ 1 – vysoké hladiny IL6, IL8, sCD14, sCD25 a GDF15 – budou sledováni až 36 měsíců podle SoC pro hodnocení progrese onemocnění a celkového přežití, za předpokladu, že dali svůj souhlas. Během studie budou radiologická vyšetření a hodnocení nádoru vyšetřujícím prováděny v souladu s SoC. Pacienti budou dostávat standardní léčbu podle uvážení ošetřujícího lékaře. Budou také shromažďovány informace o léčbě a všech nově zahájených terapiích. Tito pacienti nepodstoupí během studie META-1 žádné odběry vzorků, kromě vzorků odebraných během screeningové návštěvy provedené v rámci hlavního protokolu METAREM.