Immunterapi uten kjemoterapi for avansert lungekreftpasienter med høye PD-L1-nivåer (META-1)

Tradisjonelt har utvikling av kreftmedisiner vært styrt av tumorhistologi og har i stor grad vært fokusert på vevsspesifikke egenskaper snarere enn de underliggende biologiske mekanismene som driver sykdomsutviklingen.
Konvensjonelle kreftbehandlinger, som ofte er uspesifikke, er forbundet med betydelig toksisitet og bivirkninger, og deres effektivitet avtar ofte over tid på grunn av utvikling av medikamentresistens.
Disse begrensningene har ført til et paradigmeskifte mot utvikling av terapier som retter seg mot de molekylære og biologiske egenskapene til kreft snarere enn dens anatomiske opprinnelse.

Fremskritt innen tumorbiologi og immunologi har dypt forandret onkologibehandlingslandskapet.
Biomarkør-drevne og vevsagnostiske terapeutiske tilnærminger, som en gang ble ansett som spekulative, støttes nå av robust klinisk evidens.
Siden 2017 har regulatoriske godkjenninger validert dette skiftet, startende med FDA-godkjenningen av pembrolizumab for tumorer preget av høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H), etterfulgt av ytterligere vevsagnostiske agenser.
I dag har syv terapier mottatt FDA-godkjenning for vevsagnostiske indikasjoner, noe som understreker den kliniske relevansen av delte biologiske trekk på tvers av krefttyper.

En omfattende forståelse av medikamenters virkningsmekanismer, sammen med en grundig vurdering av tumormikromiljøet og dets inflammatoriske status, har vist seg å være en avgjørende faktor for behandlingseffekt, spesielt hos pasienter som ikke responderer på konvensjonelle terapier.
Det økende fokuset på immun-tumor-interaksjoner har ført til identifisering av sentrale immunregulerende signalveier som representerer attraktive mål for vevsagnostisk medikamentutvikling.
Blant disse spiller CD8⁺ T-celle-immunfenotyper en sentral rolle i å mediere respons på immunterapi.
I motsetning til klassiske onkogene driverforandringer, er immun-sjekkpunktmolekyler som PD-1 og PD-L1 ikke mutert i PD-L1-positive tumorer.
Likevel er PD-L1-uttrykk observert på tvers av flere krefttyper med ellers ubeslektede genomiske forandringer, noe som gjør PD-1/PD-L1-aksen til en prototypisk vevsagnostisk terapeutisk mål.
Farmakologisk blokkering av denne signalveien ved bruk av monoklonale antistoffer kan gjenopprette antitumor T-celleaktivitet og indusere meningsfulle kliniske responser.

Anti-PD-1-monoterapi har vist betydelig klinisk nytte i avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med høyt PD-L1-uttrykk (tumorproportjonsscore [TPS] >50%) på tvers av flere randomiserte kliniske studier.
I KEYNOTE-024-studien forbedret pembrolizumab objektiv responsrate (ORR) og total overlevelse (OS) signifikant sammenlignet med platina-basert kjemoterapi.
Ved en median oppfølging på 24 måneder var median OS 26,3 måneder for pembrolizumab mot 13,4 måneder for kjemoterapi, med en hazard ratio på 0,62.
Verdt å merke seg var den estimerte 5-års OS-raten 31,9% i pembrolizumab-armen sammenlignet med 16,3% i kjemoterapi-armen, noe som fremhever potensialet for langsiktig sykdomskontroll med immunterapi.

Tilsvarende viste EMPOWER-Lung 1-studien overlegenheten av cemiplimab over kjemoterapi hos pasienter med PD-L1 TPS ≥50%.
Median OS ble ikke nådd i cemiplimab-armen mot 14,2 måneder med kjemoterapi, og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble signifikant forlenget.
Viktig er at disse fordelene ble observert til tross for en høy kryssovergangsrate, noe som forsterker robustheten til overlevelsesfordelen gitt av PD-1-blokkering.

KEYNOTE-042-studien utvidet disse funnene ytterligere ved å vise en total overlevelsesfordel for pembrolizumab på tvers av PD-L1 TPS-undergrupper (≥50%, ≥20% og ≥1%).
Disse resultatene støttet utvidelsen av pembrolizumab-monoterapi som et førstevalg for pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC uten EGFR- eller ALK-forandringer, inkludert de med lavere PD-L1-uttrykksnivåer.

Samlet førte disse dataene til FDA- og EMA-godkjenninger av anti-PD-1-antistoffer, inkludert pembrolizumab og cemiplimab, som førstevalgs monoterapi for avansert eller metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS >50%, som vurdert ved følgediagnostiske immunhistokjemiske analyser.
Imidlertid har fremvoksende klinisk evidens identifisert en undergruppe av pasienter som opplever paradoksal hyperprogressiv sykdom (HPD) etter start av anti-PD-1-monoterapi.
HPD er preget av rask akselerasjon av tumorvekst og er forbundet med tidlig dødelighet.
Dette fenomenet forklarer sannsynligvis den tidlige kryssingen av overlevelseskurvene observert i studier som sammenligner immunoterapimonoterapi med kjemoterapi.

Derimot observeres ikke slik tidlig overlevelseskryssing i studier som sammenligner kjemoterapi alene med kjemoterapi-immunoterapi-kombinasjoner, inkludert CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 og KEYNOTE-407.
Som et resultat har mange thorakale onkologer, spesielt i Frankrike, adoptert kemo-immunoterapi-kombinasjoner som førstevalgsbehandling for PD-L1-høy NSCLC, da disse regimene øker ORR og reduserer risikoen for hyperprogression.
Imidlertid utsetter denne tilnærmingen pasienter som ellers ville hatt nytte av anti-PD-1-monoterapi – estimert til omtrent 40% av PD-L1-høye NSCLC-tilfeller – for unødvendig kjemoterapi-relatert toksisitet, noe som potensielt kompromitterer langsiktig overlevelse og livskvalitet.

En nylig systematisk gjennomgang og rekonstruert individuell pasientdataanalyse undersøkte påvirkningen av platina-basert kjemoterapi (PCT) kombinert med immun-sjekkpunkthemmere i metastatisk NSCLC, noe som støtter denne bekymringen.
Denne analysen viste at PCT-holdige regimer var forbundet med en høyere risiko for ervervet resistens ved 12 måneder og en kortere median responsvarighet sammenlignet med PCT-frie immunoterapikombinasjoner.
Derimot økte tillegg av CTLA-4-hemmere ikke resistensratene signifikant.
Disse funnene antyder at mens kjemoterapi kan forbedre tidlig sykdomskontroll, kan det også akselerere utviklingen av resistens mot immun-sjekkpunktblokkering.

Sett under ett understreker disse observasjonene det presserende behovet for å forbedre pasientutvelgelse og optimalisere behandlingssekvensering i NSCLC-immunoterapi.
Flere tidligfase-studier har uavhengig identifisert løselige plasmabiomarkører med prediktiv verdi for anti-PD-1-monoterapieffekt.
Basert på dette arbeidet identifiserte translasjonsanalyser utført ved Gustave Roussy Cancer Center en sammensatt signatur av sirkulerende løselige biomarkører – inkludert interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), løselig CD14 (sCD14), løselig CD25 (sCD25) og vekstdifferensieringsfaktor-15 (GDF-15).
Denne Pro-Tumoral Inflammation (PTI)-signaturen er sterkt forbundet med primærresistens mot anti-PD-1-terapi og gir et biologisk grunnlagt rammeverk for å forbedre pasientstratifikasjon og terapeutisk beslutningstaking i avansert NSCLC.
Avhengig av deres PTI-score kan noen pasienter tidlig identifiseres som å ha høyere risiko for ikke-respons (inkludert hyperprogression) under anti-PD1-monoterapi.

Her har vi som mål å implementere disse biomarkørene i en eksplorerende subprotokoll av METAREM-hovedprotokollen for en prospektiv validering av deres verdi for å stratifisere NSCLC-pasientbehandling.

Derfor har META-1-studien som mål å inkorporere PTI-score som en biomarkør for pasientutvelgelse via baseline PORTRAIT-profil.
I REMISSION-programmet, som inkluderer METAREM-hovedprotokollen og dens subprotokoller, vil Meso Scale Discovery multiplex ultrahøysensitiv titreringsplattform bli brukt til å titrere cytokinnivåene i plasma fra NSCLC-pasienter, noe som vil tillate etablering av PTI-scoren for pasientutvelgelse.

META-1 er en prospektiv, fransk, multisentrisk, fase II, subprotokoll av METAREM-hovedprotokollen.
META-1 fokuserer på å evaluere verdien av PTI-scoren for å identifisere pasienter som kan dra nytte av den langsiktige effekten av en anti-PD1-monoterapi, samtidig som man unngår risikoen for hyperprogression og toksisitetene fra kjemoterapi.
Ved bruk av ultrahøysensitive metoder vil pasientens plasmaprøver (samlet for baseline PORTRAIT) bli raskt analysert.
Basert på PTI-score grenseverdier, dvs. pasienter med PTI=0, vil pasienten bli valgt for inklusjon i META-1-studien.

Designet som en akademisk proof-of-concept-studie, har META-1 som mål å validere hypotesen som kan muliggjøre personaliserte nytte-risiko-prediksjoner, og hjelpe til med å identifisere den mest fordelaktige behandlingen for avanserte NSCLC-pasienter.

Verdt å merke seg er at både anti-PD1-monoterapi og anti-PD1 i kombinasjon med karboplatin-dobbelkjemoterapier for tiden er standardbehandlingsalternativer som førstevalgsbehandling for avansert NSCLC med PD-L1 TPS > 50%.
Valget av ett eller det andre behandlingsalternativet er for tiden basert på den eneste praktiserende legens valg uten objektive beslutningskriterier.

Studien har som mål å demonstrere at blodtitrasjon av PTI-scoren kan hjelpe til med å orientere pasienter mot ett eller det andre behandlingsalternativet med en biologisk rasjonalitet og en objektiv titrasjon av løselige blodfaktorer.

META-1-studien innebærer følgende sentrale trinn:

Pasientutvelgelse vil være basert på inklusjonskriteriene for METAREM-hovedprotokollen og META-1-studien.
Kun pasienter som har samtykket til både hovedprotokollen og studien er kvalifisert til å inkluderes i META-1-studien.
Sammen med PORTRAIT-immunprofilen er inklusjonskriteriene også basert på patologi, bildebehandling, klinisk setting og rutinemessige biologiske kriterier.

Pasienter med tumorer som har en PD-L1 TPS > 50% ifølge godkjente CDx IHC-analyser (ved bruk av anti-PD-L1 IHC-fargestoffklonene 22C3, 28-8 og SP263)11 vil bli testet ved baseline innenfor PORTRAIT-immunprofileringen.

Friske blodprøver vil være obligatoriske for PORTRAIT-analyse før inklusjon i META-1-studien, mens friske tumorprøver vil være valgfrie i henhold til følgende scenarier:

1. Hvis pasienter allerede har gjennomgått sin diagnostiske tumorbiopsi for å etablere sin PD-L1 IHC-score før signering av METAREM-hovedprotokollsamtykket, vil en ny baseline PORTRAIT-tumorbiopsi være valgfri.
   Arkiverte diagnostiske tumorprøver kan brukes.
2. Hvis pasienter gir samtykke for METAREM før sin første diagnostiske tumorbiopsi, kan baseline PORTRAIT-analysen utføres på den friske tumorbiopsien.

3. Minimum 10 FFPE-blanketter bør være tilgjengelige ved baseline enten fra en tidligere tumorbiopsi eller en ny utført i løpet av METAREM-screeningsperioden.
   Hvis ingen baseline tumormateriale er tilgjengelig og en ny tumorbiopsi ikke kan utføres, må forskeren be om fritak fra tumorbiopsikravet fra både sponsor og koordinerende forsker for META-1-studien.

   1. Pasienter med PTI-score = null – lave nivåer av IL6, IL8, sCD14, sCD25 og GDF15 – vil være kvalifisert til å delta i META-1-studien og motta anti-PD1-monoterapi (pembrolizumab eller cemiplimab) i henhold til den godkjente og refunderte standardbehandlingen (SoC) i Frankrike.

      Når de er inkludert i META-1-studien, vil pasienter behandles med en anti-PD1-monoterapi per standardbehandling (pembrolizumab eller cemiplimab) til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, død, forskerens beslutning eller pasientens beslutning.

      For pasienter hvis innledende baseline tumorbiopsi for PORTRAIT er samlet inn, vil en under behandling PORTRAIT-analyse gjentas ved C2D1 (U3) for immunprofilering.
      Som med baseline-biopsien vil under behandling tumorbiopsi ikke være obligatorisk, da pasienter vil behandles i henhold til standardbehandlingen.

      RECIST v1.1 bildevurdering bør utføres av forskeren ved screeningsbesøket (baseline PORTRAIT), inklusjonsbesøket, C3D1 (U6) og C5D1 (U12) i henhold til SoC.
      Etter 12 ukers behandling bør påfølgende RECIST v1.1 bildevurdering utføres av forskeren i henhold til SoC-planen og lokal praksis under behandlings- og oppfølgingsperioden, til dokumentert sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først, for en maksimal oppfølgingsperiode på 36 måneder.

   2. Pasienter med PTI-score ≥ 1 – høye nivåer av IL6, IL8, sCD14, sCD25 og GDF15 – vil bli fulgt i opptil 36 måneder i henhold til SoC for å vurdere sykdomsprogresjon og total overlevelse, forutsatt at de har gitt sitt samtykke.
      Gjennom hele studien vil radiologiske undersøkelser og tumorvurderinger av forskeren bli utført i samsvar med SoC.
      Pasienter vil motta standardbehandling etter behandlende leges skjønn.
      Informasjon om behandlinger og eventuelle nylig innledede terapier vil også bli samlet inn.
      Disse pasientene vil ikke gjennomgå noen prøvetaking under META-1-studien, bortsett fra prøver samlet inn under screeningsbesøket utført under METAREM-hovedprotokollen.