Immunoterapia bez chemioterapii dla pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca o wysokim poziomie PD-L1 (META-1)

Tradycyjnie rozwój leków przeciwnowotworowych był ukierunkowany na histologię guza i w dużej mierze skupiał się na charakterystykach specyficznych dla tkanki, a nie na podstawowych mechanizmach biologicznych napędzających progresję choroby. Konwencjonalne terapie przeciwnowotworowe, które często są niespecyficzne, wiążą się ze znaczną toksycznością i niepożądanymi zdarzeniami, a ich skuteczność często maleje z czasem ze względu na pojawienie się oporności na leki. Te ograniczenia spowodowały zmianę paradygmatu w kierunku opracowywania terapii ukierunkowanych na molekularne i biologiczne cechy raka, a nie na jego anatomiczne pochodzenie.

Postępy w biologii nowotworów i immunologii głęboko przekształciły krajobraz leczenia onkologicznego. Kiedyś uważane za spekulatywne, podejścia terapeutyczne napędzane biomarkerami i niezależne od tkanki są obecnie poparte solidnymi dowodami klinicznymi. Od 2017 roku zatwierdzenia regulacyjne potwierdziły tę zmianę, począwszy od zatwierdzenia przez FDA pembrolizumabu dla guzów charakteryzujących się wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), a następnie kolejnych środków niezależnych od tkanki. Do tej pory siedem terapii otrzymało zatwierdzenie FDA dla wskazań niezależnych od tkanki, podkreślając kliniczne znaczenie wspólnych cech biologicznych w różnych typach nowotworów.

Kompleksowe zrozumienie mechanizmów działania leków, wraz z dogłębną oceną mikrośrodowiska guza i jego stanu zapalnego, stało się kluczowym czynnikiem determinującym skuteczność leczenia, szczególnie u pacjentów, którzy nie reagują na konwencjonalne terapie. Rosnące skupienie na interakcjach immunologiczno-nowotworowych doprowadziło do identyfikacji kluczowych szlaków regulacji immunologicznej, które stanowią atrakcyjne cele dla rozwoju leków niezależnych od tkanki. Spośród nich fenotypy immunologiczne limfocytów T CD8⁺ odgrywają centralną rolę w mediowaniu odpowiedzi na immunoterapię. W przeciwieństwie do klasycznych onkogennych zmian napędowych, cząsteczki punktów kontrolnych immunologicznych, takie jak PD-1 i PD-L1, nie są zmutowane w guzach dodatnich pod względem PD-L1. Niemniej jednak, ekspresję PD-L1 obserwowano w wielu typach nowotworów z niezwiązanymi genetycznie zmianami genomowymi, czyniąc oś PD-1/PD-L1 prototypowym celem terapeutycznym niezależnym od tkanki. Farmakologiczna blokada tego szlaku przy użyciu przeciwciał monoklonalnych może przywrócić aktywność limfocytów T przeciwnowotworowych i wywołać znaczące odpowiedzi kliniczne.

Monoterapia anty-PD-1 wykazała znaczną korzyść kliniczną w zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) z wysoką ekspresją PD-L1 (wynik proporcji guza [TPS] >50%) w wielu randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu KEYNOTE-024, pembrolizumab znacząco poprawił obiektywną częstość odpowiedzi (ORR) i przeżycie całkowite (OS) w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie. W medianie czasu obserwacji wynoszącej 24 miesiące, mediana OS wyniosła 26,3 miesiąca dla pembrolizumabu versus 13,4 miesiąca dla chemioterapii, ze współczynnikiem ryzyka 0,62. Warto zauważyć, że szacowana 5-letnia stopa OS wyniosła 31,9% w ramieniu pembrolizumabu w porównaniu z 16,3% w ramieniu chemioterapii, podkreślając potencjał długoterminowej kontroli choroby za pomocą immunoterapii.

Podobnie, badanie EMPOWER-Lung 1 wykazało wyższość cemiplimabu nad chemioterapią u pacjentów z PD-L1 TPS ≥50%. Mediana OS nie została osiągnięta w ramieniu cemiplimabu versus 14,2 miesiąca z chemioterapią, a przeżycie wolne od progresji (PFS) zostało znacząco wydłużone. Co ważne, korzyści te zaobserwowano pomimo wysokiej stopy przejścia między grupami, potwierdzając solidność przewagi w przeżyciu zapewnianej przez blokadę PD-1.

Badanie KEYNOTE-042 dodatkowo rozszerzyło te ustalenia, wykazując korzyść w przeżyciu całkowitym dla pembrolizumabu we wszystkich podgrupach PD-L1 TPS (≥50%, ≥20% i ≥1%). Te wyniki wsparły rozszerzenie monoterapii pembrolizumabem jako opcji pierwszego rzutu dla pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC bez zmian EGFR lub ALK, w tym tych z niższymi poziomami ekspresji PD-L1.

Łącznie, te dane doprowadziły do zatwierdzeń przez FDA i EMA przeciwciał anty-PD-1, w tym pembrolizumabu i cemiplimabu, jako monoterapii pierwszego rzutu dla zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC z PD-L1 TPS >50%, ocenianego za pomocą towarzyszących diagnostycznych testów immunohistochemicznych. Jednak pojawiające się dowody kliniczne zidentyfikowały podgrupę pacjentów, u których występuje paradoksalna hiperprogresywna choroba (HPD) po rozpoczęciu monoterapii anty-PD-1. HPD charakteryzuje się szybkim przyspieszeniem wzrostu guza i wiąże się z wczesną śmiertelnością. Zjawisko to prawdopodobnie wyjaśnia wczesne skrzyżowanie krzywych przeżycia obserwowane w badaniach porównujących monoterapię immunologiczną z chemioterapią.

W przeciwieństwie do tego, takie wczesne skrzyżowanie przeżycia nie jest obserwowane w badaniach porównujących samą chemioterapię z kombinacjami chemioterapii i immunoterapii, w tym CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 i KEYNOTE-407. W rezultacie wielu torakalnych onkologów, szczególnie we Francji, przyjęło kombinacje chemio-immunoterapii jako leczenie pierwszego rzutu dla NSCLC z wysokim PD-L1, ponieważ te schematy zwiększają ORR i zmniejszają ryzyko hiperprogresji. Jednak to podejście naraża pacjentów, którzy w innym przypadku skorzystaliby z monoterapii anty-PD-1 – szacowanych na około 40% przypadków NSCLC z wysokim PD-L1 – na niepotrzebną toksyczność związaną z chemioterapią, potencjalnie kompromitując długoterminowe przeżycie i jakość życia.

Wspierając to obawy, niedawny przegląd systematyczny i analiza zrekonstruowanych danych indywidualnych pacjentów zbadały wpływ chemioterapii opartej na platynie (PCT) w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych w przerzutowym NSCLC. Ta analiza wykazała, że schematy zawierające PCT wiązały się z wyższym ryzykiem nabytej oporności w 12 miesiącu i krótszą medianą czasu trwania odpowiedzi w porównaniu z kombinacjami immunoterapii bez PCT. W przeciwieństwie do tego, dodanie inhibitorów CTLA-4 nie zwiększyło znacząco wskaźników oporności. Te ustalenia sugerują, że chociaż chemioterapia może poprawiać wczesną kontrolę choroby, może również przyspieszać rozwój oporności na blokadę punktów kontrolnych immunologicznych.

Razem wzięte, te obserwacje podkreślają pilną potrzebę udoskonalenia selekcji pacjentów i optymalizacji sekwencjonowania leczenia w immunoterapii NSCLC. Wiele badań wczesnych faz niezależnie zidentyfikowało rozpuszczalne biomarkery osocza o wartości predykcyjnej dla skuteczności monoterapii anty-PD-1. Bazując na tej pracy, analizy translacyjne przeprowadzone w Centrum Onkologicznym Gustave Roussy zidentyfikowały złożony sygnaturę krążących rozpuszczalnych biomarkerów – w tym interleukiny-6 (IL-6), interleukiny-8 (IL-8), rozpuszczalnego CD14 (sCD14), rozpuszczalnego CD25 (sCD25) i czynnika różnicowania wzrostu-15 (GDF-15). Ta sygnatura Pro-Tumoral Inflammation (PTI) jest silnie związana z pierwotną opornością na terapię anty-PD-1 i zapewnia biologicznie uzasadnione ramy dla poprawy stratyfikacji pacjentów i podejmowania decyzji terapeutycznych w zaawansowanym NSCLC. W zależności od ich wyniku PTI, niektórzy pacjenci mogliby być wcześnie zidentyfikowani jako będący w wyższym ryzyku braku odpowiedzi (w tym hiperprogresji) pod monoterapią anty-PD1.

Tu zamierzamy wdrożyć te biomarkery w eksploracyjnym sub-protokole głównego protokołu METAREM w celu prospektywnej walidacji ich wartości w stratyfikacji opieki nad pacjentami z NSCLC.

Zatem badanie META-1 ma na celu włączenie wyniku PTI jako biomarkera do selekcji pacjentów poprzez profil PORTRAIT na początku badania. W programie REMISSION, który obejmuje główny protokół METAREM i jego sub-protokoły, platforma multiplex ultrasensitive titration Meso Scale Discovery zostanie użyta do titracji poziomów cytokin w osoczu od pacjentów z NSCLC, co pozwoli ustalić wynik PTI do selekcji pacjentów.

META-1 to prospektywny, francuski, wieloośrodkowy, fazy II, sub-protokół głównego protokołu METAREM. META-1 skupia się na ocenie wartości wyniku PTI w identyfikacji pacjentów, którzy mogliby skorzystać z długoterminowej skuteczności monoterapii anty-PD1, jednocześnie unikając ryzyka hiperprogresji i toksyczności chemioterapii. Przy użyciu ultrasensitive metod, próbki osocza pacjenta (pobrane dla baseline PORTRAIT) będą szybko analizowane. Na podstawie poziomów odcięcia wyniku PTI, tj. pacjenci z PTI=0, pacjent zostanie wybrany do włączenia do badania META-1.

Zaprojektowane jako akademickie badanie proof-of-concept, META-1 ma na celu walidację hipotezy, która może umożliwić spersonalizowane przewidywania korzyści-ryzyka, pomagając zidentyfikować najbardziej korzystne leczenie dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC.

Warto zauważyć, że zarówno monoterapia anty-PD1, jak i anty-PD1 w połączeniu z chemioterapią podwójną karboplatyną są obecnie standardowymi opcjami leczenia pierwszego rzutu dla zaawansowanego NSCLC z PD-L1 TPS > 50%. Wybór jednej lub drugiej opcji leczenia obecnie zależy wyłącznie od decyzji lekarza bez obiektywnych kryteriów decyzyjnych.

Badanie ma na celu wykazanie, że titracja krwi dla wyniku PTI może pomóc w ukierunkowaniu pacjentów na jedną lub drugą opcję leczenia z biologicznym uzasadnieniem i obiektywną titracją rozpuszczalnych czynników krwi.

Badanie META-1 obejmuje następujące kluczowe kroki:

Selekcja pacjentów będzie oparta na kryteriach kwalifikowalności i włączenia głównego protokołu METAREM i badania META-1. Tylko pacjenci, którzy wyrazili zgodę zarówno na główny protokół, jak i na badanie, są uprawnieni do włączenia do badania META-1. Wraz z profilem immunologicznym PORTRAIT, kryteria włączenia opierają się również na patologii, obrazowaniu, ustawieniu klinicznym i rutynowych kryteriach biologicznych.

Pacjenci z guzami mającymi PD-L1 TPS > 50% według zatwierdzonych testów CDx IHC (przy użyciu klonów barwienia anty-PD-L1 IHC 22C3, 28-8 i SP263)11 będą testowani na początku badania w ramach profilowania immunologicznego PORTRAIT.

Świeże próbki krwi będą obowiązkowe do analizy PORTRAIT przed włączeniem do badania META-1, podczas gdy świeże próbki guza będą opcjonalne według następujących scenariuszy:

1. Jeśli pacjenci przeszli już diagnostyczną biopsję guza w celu ustalenia ich wyniku PD-L1 IHC przed podpisaniem zgody na główny protokół METAREM, nowa biopsja guza baseline PORTRAIT będzie opcjonalna. Można użyć zarchiwizowanych diagnostycznych próbek guza.
2. Jeśli pacjenci wyrażą zgodę na METAREM przed ich wstępną diagnostyczną biopsją guza, analiza baseline PORTRAIT może być wykonana na tej świeżej biopsji guza.

3. Minimum 10 pustych szkiełek FFPE powinno być dostępne na początku badania, albo z poprzedniej biopsji guza, albo z nowej wykonanej w okresie przesiewowym METAREM. Jeśli nie ma dostępnego materiału guza na początku badania i nie można wykonać nowej biopsji guza, badacz musi zażądać zwolnienia z wymogu biopsji guza zarówno od sponsora, jak i od głównego badacza koordynującego badania META-1.

   1. Pacjenci z wynikiem PTI = zero – niskie poziomy IL6, IL8, sCD14, sCD25 i GDF15 – będą uprawnieni do udziału w badaniu META-1 i otrzymania monoterapii anty-PD1 (pembrolizumab lub cemiplimab) zgodnie z zatwierdzonym i refundowanym standardem opieki (SoC) we Francji.

      Po włączeniu do badania META-1, pacjenci będą leczeni monoterapią anty-PD1 według standardu opieki (pembrolizumab lub cemiplimab) aż do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, śmierci, decyzji badacza lub decyzji pacjenta.

      Dla pacjentów, u których pobrano początkową biopsję guza baseline PORTRAIT, analiza PORTRAIT podczas leczenia będzie powtórzona na C2D1 (T3) dla profilowania immunologicznego. Podobnie jak biopsja baseline, biopsja guza podczas leczenia nie będzie obowiązkowa, ponieważ pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardem opieki.

      Ocena obrazowa RECIST v1.1 powinna być wykonana przez badacza podczas wizyty przesiewowej (baseline PORTRAIT), wizyty włączenia, C3D1 (T6) i C5D1 (T12) zgodnie z SoC. Po 12 tygodniach leczenia, kolejne oceny obrazowe RECIST v1.1 powinny być wykonane przez badacza zgodnie z harmonogramem SoC i lokalnymi praktykami miejsca podczas leczenia i okresu obserwacji, aż do udokumentowanej progresji choroby lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przez maksymalny okres obserwacji 36 miesięcy.

   2. Pacjenci z wynikiem PTI ≥ 1 – wysokie poziomy IL6, IL8, sCD14, sCD25 i GDF15 – będą obserwowani przez okres do 36 miesięcy zgodnie z SoC w celu oceny progresji choroby i przeżycia całkowitego, pod warunkiem, że wyrazili na to zgodę. W trakcie badania, badania radiologiczne i oceny guza przez badacza będą przeprowadzane zgodnie z SoC. Pacjenci będą otrzymywać standardowe leczenie według uznania lekarza prowadzącego. Informacje o leczeniach i wszelkich nowo rozpoczętych terapiach również będą zbierane. Ci pacjenci nie przejdą żadnego pobierania próbek podczas badania META-1, z wyjątkiem próbek pobranych podczas wizyty przesiewowej przeprowadzonej w ramach głównego protokołu METAREM.