Immuntherapie ohne Chemotherapie für fortgeschrittene Lungenkrebspatienten mit hohen PD-L1-Werten (META-1)

Traditionell orientierte sich die Entwicklung von Antikrebsmedikamenten an der Tumorhistologie und konzentrierte sich weitgehend auf gewebespezifische Merkmale anstelle der zugrundeliegenden biologischen Mechanismen, die das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben.
Konventionelle Krebstherapien, die oft unspezifisch sind, gehen mit erheblicher Toxizität und Nebenwirkungen einher, und ihre Wirksamkeit nimmt häufig im Laufe der Zeit aufgrund der Entstehung von Arzneimittelresistenzen ab.
Diese Einschränkungen haben zu einem Paradigmenwechsel hin zur Entwicklung von Therapien geführt, die auf die molekularen und biologischen Eigenschaften von Krebs abzielen, anstatt auf seinen anatomischen Ursprung.

Fortschritte in der Tumorbiologie und Immunologie haben das onkologische Behandlungsumfeld tiefgreifend verändert.
Biomarker-gesteuerte und gewebeagnostische Therapieansätze, die einst als spekulativ galten, werden heute durch robuste klinische Evidenz gestützt.
Seit 2017 haben regulatorische Zulassungen diesen Wandel validiert, beginnend mit der FDA-Zulassung von Pembrolizumab für Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), gefolgt von weiteren gewebeagnostischen Wirkstoffen.
Bisher haben sieben Therapien die FDA-Zulassung für gewebeagnostische Indikationen erhalten, was die klinische Relevanz gemeinsamer biologischer Merkmale über verschiedene Krebsarten hinweg unterstreicht.

Ein umfassendes Verständnis der Wirkmechanismen von Medikamenten, zusammen mit einer eingehenden Bewertung des Tumormikromilieus und seines Entzündungsstatus, hat sich als entscheidender Faktor für die Behandlungseffizienz herausgestellt, insbesondere bei Patienten, die auf konventionelle Therapien nicht ansprechen.
Die zunehmende Fokussierung auf Immun-Tumor-Interaktionen hat zur Identifizierung wichtiger immunregulatorischer Signalwege geführt, die attraktive Ziele für die gewebeagnostische Arzneimittelentwicklung darstellen.
Unter diesen spielen CD8⁺ T-Zell-Immunphänotypen eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Reaktionen auf Immuntherapien.
Im Gegensatz zu klassischen onkogenen Treiberveränderungen sind Immun-Checkpoint-Moleküle wie PD-1 und PD-L1 in PD-L1-positiven Tumoren nicht mutiert.
Dennoch wurde PD-L1-Expression über mehrere Krebsarten hinweg mit ansonsten unabhängigen genomischen Veränderungen beobachtet, was die PD-1/PD-L1-Achse zu einem prototypischen gewebeagnostischen therapeutischen Ziel macht.
Die pharmakologische Blockade dieses Signalwegs mittels monoklonaler Antikörper kann die antitumorale T-Zell-Aktivität wiederherstellen und bedeutsame klinische Reaktionen induzieren.

Die Anti-PD-1-Monotherapie hat in mehreren randomisierten klinischen Studien einen erheblichen klinischen Nutzen bei fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit hoher PD-L1-Expression (Tumorproportionsscore [TPS] >50%) gezeigt.
In der KEYNOTE-024-Studie verbesserte Pembrolizumab signifikant die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie.
Bei einem medianen Follow-up von 24 Monaten betrug das mediane OS 26,3 Monate für Pembrolizumab gegenüber 13,4 Monaten für die Chemotherapie, mit einem Hazard Ratio von 0,62.
Bemerkenswerterweise lag die geschätzte 5-Jahres-OS-Rate im Pembrolizumab-Arm bei 31,9 % gegenüber 16,3 % im Chemotherapie-Arm, was das Potenzial für eine langfristige Krankheitskontrolle durch Immuntherapie unterstreicht.

Ebenso zeigte die EMPOWER-Lung 1-Studie die Überlegenheit von Cemiplimab gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 TPS ≥50%.
Das mediane OS wurde im Cemiplimab-Arm nicht erreicht gegenüber 14,2 Monaten mit Chemotherapie, und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde signifikant verlängert.
Wichtig ist, dass diese Vorteile trotz einer hohen Crossover-Rate beobachtet wurden, was die Robustheit des durch PD-1-Blockade vermittelten Überlebensvorteils unterstreicht.

Die KEYNOTE-042-Studie erweiterte diese Ergebnisse weiter, indem sie einen Gesamtüberlebensvorteil für Pembrolizumab über alle PD-L1 TPS-Subgruppen hinweg (≥50%, ≥20% und ≥1%) demonstrierte.
Diese Ergebnisse unterstützten die Ausweitung der Pembrolizumab-Monotherapie als Erstlinienoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Veränderungen, einschließlich solcher mit niedrigeren PD-L1-Expressionswerten.

Insgesamt führten diese Daten zu FDA- und EMA-Zulassungen von Anti-PD-1-Antikörpern, einschließlich Pembrolizumab und Cemiplimab, als Erstlinien-Monotherapie für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit PD-L1 TPS >50%, bewertet durch Begleitdiagnostik-Immunhistochemie-Assays.
Aufkommende klinische Evidenz hat jedoch eine Untergruppe von Patienten identifiziert, die nach Beginn der Anti-PD-1-Monotherapie ein paradoxes hyperprogressives Krankheitsgeschehen (HPD) erleben.
HPD ist durch eine rasche Beschleunigung des Tumorwachstums gekennzeichnet und mit früher Mortalität assoziiert.
Dieses Phänomen erklärt wahrscheinlich das frühe Crossover der Überlebenskurven, das in Studien beobachtet wurde, die Immuntherapie-Monotherapie mit Chemotherapie verglichen.

Im Gegensatz dazu wird ein solches frühes Überlebens-Crossover in Studien, die Chemotherapie allein mit Chemotherapie-Immuntherapie-Kombinationen vergleichen, einschließlich CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 und KEYNOTE-407, nicht beobachtet.
Infolgedessen haben viele thorakale Onkologen, insbesondere in Frankreich, Chemo-Immuntherapie-Kombinationen als Erstlinienbehandlung für PD-L1-hohes NSCLC übernommen, da diese Regime die ORR erhöhen und das Risiko einer Hyperprogression verringern.
Allerdings setzt dieser Ansatz Patienten, die sonst von der Anti-PD-1-Monotherapie profitieren würden – geschätzt etwa 40 % der PD-L1-hohen NSCLC-Fälle – unnötiger Chemotherapie-assoziierter Toxizität aus, was möglicherweise das Langzeitüberleben und die Lebensqualität beeinträchtigt.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und rekonstruierte individuelle Patienten-Datenanalyse untersuchte die Auswirkungen von platinbasierter Chemotherapie (PCT) in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei metastasiertem NSCLC und unterstützt diese Besorgnis.
Diese Analyse zeigte, dass PCT-haltige Regime mit einem höheren Risiko für erworbene Resistenzen nach 12 Monaten und einer kürzeren medianen Ansprechdauer im Vergleich zu PCT-freien Immuntherapie-Kombinationen assoziiert waren.
Im Gegensatz dazu erhöhte die Zugabe von CTLA-4-Inhibitoren die Resistenzraten nicht signifikant.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Chemotherapie zwar die frühe Krankheitskontrolle verbessern kann, aber auch die Entwicklung von Resistenzen gegen die Immun-Checkpoint-Blockade beschleunigen könnte.

Zusammengenommen unterstreichen diese Beobachtungen die dringende Notwendigkeit, die Patientenauswahl zu verfeinern und die Behandlungssequenz in der NSCLC-Immuntherapie zu optimieren.
Mehrere frühe Studien haben unabhängig voneinander lösliche Plasma-Biomarker mit prädiktivem Wert für die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Monotherapie identifiziert.
Aufbauend auf dieser Arbeit identifizierten translationale Analysen am Gustave Roussy Krebszentrum eine zusammengesetzte Signatur zirkulierender löslicher Biomarker – einschließlich Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), lösliches CD14 (sCD14), lösliches CD25 (sCD25) und Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF-15).
Diese Pro-Tumorale Entzündung (PTI)-Signatur ist stark mit primärer Resistenz gegen die Anti-PD-1-Therapie assoziiert und bietet einen biologisch fundierten Rahmen zur Verbesserung der Patientenstratifikation und therapeutischen Entscheidungsfindung bei fortgeschrittenem NSCLC.
Abhängig von ihrem PTI-Score könnten einige Patienten frühzeitig als Hochrisikopatienten für ein Nichtansprechen (einschließlich Hyperprogression) unter Anti-PD1-Monotherapie identifiziert werden.

Hier zielen wir darauf ab, diese Biomarker in einem explorativen Subprotokoll des METAREM-Masterprotokolls zu implementieren, um ihren Wert für die Stratifizierung der NSCLC-Patientenversorgung prospektiv zu validieren.

Daher zielt die META-1-Studie darauf ab, den PTI-Score als Biomarker für die Patientenauswahl über das Baseline-PORTRAIT-Profil zu integrieren.
Im REMISSION-Programm, das das METAREM-Masterprotokoll und seine Subprotokolle umfasst, wird die Meso Scale Discovery Multiplex-Ultrasensitive-Titrationsplattform verwendet, um die Zytokinspiegel im Plasma von NSCLC-Patienten zu titrieren, was die Ermittlung des PTI-Scores für die Patientenauswahl ermöglicht.

META-1 ist ein prospektives, französisches, multizentrisches, Phase-II-Subprotokoll des METAREM-Masterprotokolls.
META-1 konzentriert sich auf die Bewertung des Wertes des PTI-Scores, um Patienten zu identifizieren, die von der Langzeitwirksamkeit einer Anti-PD1-Monotherapie profitieren könnten, während das Risiko einer Hyperprogression und die Toxizitäten der Chemotherapie vermieden werden.
Mit ultrasensitiven Methoden werden die Patientenplasmaproben (gesammelt für Baseline-PORTRAIT) schnell analysiert.
Basierend auf PTI-Score-Grenzwerten, d.h. Patienten mit PTI=0, wird der Patient für die Aufnahme in die META-1-Studie ausgewählt.

Als akademische Machbarkeitsstudie konzipiert, zielt META-1 darauf ab, die Hypothese zu validieren, die personalisierte Nutzen-Risiko-Vorhersagen ermöglichen kann, um die vorteilhafteste Behandlung für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu identifizieren.

Zu beachten ist, dass sowohl die Anti-PD1-Monotherapie als auch die Anti-PD1-Kombination mit Carboplatin-Doppelchemotherapien derzeit Standardbehandlungsoptionen als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes NSCLC mit PD-L1 TPS > 50% sind.
Die Wahl der einen oder anderen Behandlungsoption beruht derzeit allein auf der Entscheidung des behandelnden Arztes ohne objektive Entscheidungskriterien.

Die Studie zielt darauf ab zu demonstrieren, dass die Bluttitration des PTI-Scores helfen kann, Patienten mit biologischer Rationale und objektiver Titration löslicher Blutfaktoren zu der einen oder anderen Behandlungsoption zu orientieren.

Die META-1-Studie umfasst die folgenden wesentlichen Schritte:

Die Patientenauswahl basiert auf den Eignungs- und Einschlusskriterien des METAREM-Masterprotokolls und der META-1-Studie.
Nur Patienten, die sowohl dem Masterprotokoll als auch der Studie zugestimmt haben, sind für die Aufnahme in die META-1-Studie berechtigt.
Neben dem PORTRAIT-Immunprofil basieren die Einschlusskriterien auch auf Pathologie, Bildgebung, klinischem Setting und routinemäßigen biologischen Kriterien.

Patienten mit Tumoren, die einen PD-L1 TPS > 50% gemäß zugelassener CDx IHC-Assays (unter Verwendung der Anti-PD-L1 IHC-Färbungsklone 22C3, 28-8 und SP263) aufweisen, werden im Rahmen des PORTRAIT-Immunprofilings zum Baseline-Zeitpunkt getestet.

Frische Blutproben sind für die PORTRAIT-Analyse vor der Aufnahme in die META-1-Studie obligatorisch, während frische Tumorproben gemäß den folgenden Szenarien optional sind:

1. Wenn Patienten bereits ihre diagnostische Tumorbiopsie zur Bestimmung ihres PD-L1 IHC-Scores durchgeführt haben, bevor sie die Einwilligung zum METAREM-Masterprotokoll unterzeichnen, ist eine neue Baseline-PORTRAIT-Tumorbiopsie optional.
   Archivierte diagnostische Tumorproben können verwendet werden.
2. Wenn Patienten vor ihrer initialen diagnostischen Tumorbiopsie die Einwilligung für METAREM erteilen, kann die Baseline-PORTRAIT-Analyse an dieser frischen Tumorbiopsie durchgeführt werden.

3. Mindestens 10 FFPE-Leerschnitte sollten zum Baseline-Zeitpunkt entweder aus einer früheren Tumorbiopsie oder einer neuen, die während des METAREM-Screenings durchgeführt wird, verfügbar sein.
   Wenn kein Baseline-Tumormaterial verfügbar ist und keine neue Tumorbiopsie durchgeführt werden kann, muss der Prüfer eine Befreiung von der Tumorbiopsieanforderung sowohl vom Sponsor als auch vom koordinierenden Prüfer der META-1-Studie beantragen.

   1. Patienten mit PTI-Score = null – niedrige Spiegel von IL6, IL8, sCD14, sCD25 und GDF15 – sind berechtigt, an der META-1-Studie teilzunehmen und gemäß dem in Frankreich zugelassenen und erstatteten Standard of Care (SoC) eine Anti-PD1-Monotherapie (Pembrolizumab oder Cemiplimab) zu erhalten.

      Nach Aufnahme in die META-1-Studie werden Patienten gemäß Standard of Care (Pembrolizumab oder Cemiplimab) mit einer Anti-PD1-Monotherapie behandelt, bis zum Krankheitsprogress, inakzeptabler Toxizität, Tod, Entscheidung des Prüfers oder Entscheidung des Patienten.

      Für Patienten, bei denen die initiale Baseline-Tumorbiopsie für PORTRAIT gesammelt wurde, wird eine On-Treatment-PORTRAIT-Analyse zur Immunprofilierung an C2D1 (W3) wiederholt.
      Wie bei der Baseline-Biopsie ist die On-Treatment-Tumorbiopsie nicht obligatorisch, da die Patienten gemäß Standard of Care behandelt werden.

      Die RECIST v1.1-Bildgebungsbeurteilung sollte vom Prüfer beim Screening-Besuch (Baseline-PORTRAIT), dem Einschlussbesuch, C3D1 (W6) und C5D1 (W12) gemäß SoC durchgeführt werden.
      Nach 12 Wochen Behandlung sollten nachfolgende RECIST v1.1-Bildgebungsbeurteilungen vom Prüfer gemäß dem SoC-Plan und lokalen Praktiken während der Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase durchgeführt werden, bis zum dokumentierten Krankheitsprogress oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, für eine maximale Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten.

   2. Patienten mit PTI-Score ≥ 1 – hohe Spiegel von IL6, IL8, sCD14, sCD25 und GDF15 – werden, sofern sie eingewilligt haben, gemäß SoC für bis zu 36 Monate nachverfolgt, um Krankheitsprogress und Gesamtüberleben zu beurteilen.
      Während der gesamten Studie werden radiologische Untersuchungen und Tumorbeurteilungen durch den Prüfer gemäß SoC durchgeführt.
      Patienten erhalten die Standardbehandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes.
      Informationen über Behandlungen und neu initiierte Therapien werden ebenfalls gesammelt.
      Diese Patienten unterliegen während der META-1-Studie keiner Probenentnahme, außer den Proben, die während des Screening-Besuchs im Rahmen des METAREM-Masterprotokolls gesammelt werden.