Immunterapi Uden Kemoterapi til Avanceret Lungekræftpatienter Med Høje PD-L1 Niveauer (META-1)

Traditionsmæssigt har udviklingen af kræftlægemidler været styret af tumorhistologi og har i høj grad fokuseret på vævsspecifikke karakteristika snarere end de underliggende biologiske mekanismer, der driver sygdomsprogressionen.
Konventionelle kræftbehandlinger, som ofte er uspecifikke, er forbundet med betydelig toksicitet og bivirkninger, og deres effektivitet aftager ofte over tid på grund af udvikling af lægemiddelresistens.
Disse begrænsninger har drevet et paradigmeskift mod udvikling af terapier, der retter sig mod kræftens molekylære og biologiske egenskaber snarere end dens anatomiske oprindelse.

Fremskridt inden for tumorbiologi og immunologi har dybt forandret onkologibehandlingslandskabet.
Biomarker-drevne og vævsagnostiske terapeutiske tilgange, som engang blev betragtet som spekulative, er nu understøttet af robust klinisk evidens.
Siden 2017 har regulatoriske godkendelser valideret dette skift, startende med FDA's godkendelse af pembrolizumab for tumorer karakteriseret ved høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), efterfulgt af yderligere vævsagnostiske agenser.
Indtil dato har syv terapier modtaget FDA-godkendelse for vævsagnostiske indikationer, hvilket understreger den kliniske relevans af delte biologiske træk på tværs af kræfttyper.

En omfattende forståelse af lægemidlers virkningsmekanismer, sammen med en dybdegående vurdering af tumormikromiljøet og dets inflammatoriske status, er fremstået som en afgørende faktor for behandlingseffektivitet, især hos patienter, der ikke reagerer på konventionelle terapier.
Den stigende fokus på immun-tumor-interaktioner har ført til identifikation af centrale immunregulatoriske signalveje, der repræsenterer attraktive mål for vævsagnostisk lægemiddeludvikling.
Blandt disse spiller CD8⁺ T-celle-immunofænotyper en central rolle i mediering af respons på immunterapi.
I modsætning til klassiske onkogene driverforandringer er immuncheckpoint-molekyler som PD-1 og PD-L1 ikke muterede i PD-L1-positive tumorer.
Ikke desto mindre er PD-L1-ekspression blevet observeret på tværs af flere kræfttyper med ellers ubeslægtede genomiske forandringer, hvilket gør PD-1/PD-L1-aksen til en prototype på et vævsagnostisk terapeutisk mål.
Farmakologisk blokade af denne signalvej ved hjælp af monoklonale antistoffer kan genetablere antitumor T-celleaktivitet og inducere meningsfulde kliniske responser.

Anti-PD-1-monoterapi har demonstreret betydelig klinisk fordel i avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med høj PD-L1-ekspression (tumorproportionsscore [TPS] >50%) på tværs af flere randomiserede kliniske forsøg.
I KEYNOTE-24-studiet forbedrede pembrolizumab signifikant objektiv responsrate (ORR) og overall overlevelse (OS) sammenlignet med platinumbaseret kemoterapi.
Ved en median opfølgning på 24 måneder var median OS 26,3 måneder for pembrolizumab versus 13,4 måneder for kemoterapi, med en hazard ratio på 0,62.
Bemærkelsesværdigt var den estimerede 5-års OS-rate 31,9% i pembrolizumab-armen sammenlignet med 16,3% i kemoterapi-armen, hvilket fremhæver potentialet for langtids sygdomskontrol med immunterapi.

Tilsvarende demonstrerede EMPOWER-Lung 1-forsøget overlegenheden af cemiplimab over kemoterapi hos patienter med PD-L1 TPS ≥50%.
Median OS blev ikke nået i cemiplimab-armen versus 14,2 måneder med kemoterapi, og progressionsfri overlevelse (PFS) blev signifikant forlænget.
Vigtigt er, at disse fordele blev observeret på trods af en høj crossover-rate, hvilket understøtter robustheden af overlevelsesfordelen fra PD-1-blokade.

KEYNOTE-42-studiet udvidede yderligere disse resultater ved at demonstrere en overall overlevelsesfordel for pembrolizumab på tværs af PD-L1 TPS-undergrupper (≥50%, ≥20% og ≥1%).
Disse resultater understøttede udvidelsen af pembrolizumab-monoterapi som et førstevalgsbehandling for patienter med lokalavanceret eller metastatisk NSCLC uden EGFR- eller ALK-forandringer, inklusive dem med lavere PD-L1-ekspressionsniveauer.

Samlet førte disse data til FDA- og EMA-godkendelser af anti-PD-1-antistoffer, inklusive pembrolizumab og cemiplimab, som førstevalgsmonoterapi for avanceret eller metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS >50%, som vurderet ved companion diagnostic immunohistokemi-assays.
Dog har ny klinisk evidens identificeret en undergruppe af patienter, der oplever paradoksal hyperprogressiv sygdom (HPD) efter initiering af anti-PD-1-monoterapi.
HPD karakteriseres ved hurtig acceleration af tumorvækst og er forbundet med tidlig mortalitet.
Dette fænomen forklarer sandsynligvis den tidlige crossover af overlevelseskurver observeret i forsøg, der sammenligner immunoterapimonoterapi med kemoterapi.

Derimod observeres sådan tidlig overlevelses-crossover ikke i studier, der sammenligner kemoterapi alene med kemoterapi-immunoterapikombinationer, herunder CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 og KEYNOTE-407.
Som følge heraf har mange thorakale onkologer, især i Frankrig, implementeret kemoterapi-immunoterapikombinationer som førstevalgsbehandling for PD-L1-høj NSCLC, da disse regimen øger ORR og reducerer risikoen for hyperprogression.
Denne tilgang udsætter dog patienter, der ellers ville drage fordel af anti-PD-1-monoterapi - estimeret til cirka 40% af PD-L1-høje NSCLC-tilfælde - for unødvendig kemoterapi-relateret toksicitet, hvilket potentielt kompromitterer langtids overlevelse og livskvalitet.

En ny systematisk gennemgang og rekonstrueret individuel patientdataanalyse undersøgte indvirkningen af platinumbaseret kemoterapi (PCT) kombineret med immuncheckpoint-hæmmere i metastatisk NSCLC, hvilket understøtter denne bekymring.
Denne analyse demonstrerede, at PCT-indeholdende regimen var forbundet med en højere risiko for erhvervet resistens ved 12 måneder og en kortere median responsvarighed sammenlignet med PCT-frie immunoterapikombinationer.
Derimod øgede tilføjelsen af CTLA-4-hæmmere ikke signifikant resistensraterne.
Disse resultater tyder på, at mens kemoterapi kan forbedre tidlig sygdomskontrol, kan det også accelerere udviklingen af resistens mod immuncheckpoint-blokade.

Samlet set understreger disse observationer et presserende behov for at forfine patientudvælgelse og optimere behandlingssekvensering i NSCLC-immunoterapi.
Flere tidligfase-studier har uafhængigt identificeret opløselige plasmabiomarkører med prædiktiv værdi for anti-PD-1-monoterapi-effektivitet.
Baseret på dette arbejde identificerede translationale analyser udført på Gustave Roussy Cancer Center et komposit-signatur af cirkulerende opløselige biomarkører - herunder interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), opløseligt CD14 (sCD14), opløseligt CD25 (sCD25) og vækstdifferentieringsfaktor-15 (GDF-15).
Denne Pro-Tumor Inflammation (PTI)-signatur er stærkt associeret med primær resistens mod anti-PD-1-terapi og giver et biologisk funderet rammeværk til at forbedre patientstratificering og terapeutisk beslutningstagning i avanceret NSCLC.
Afhængigt af deres PTI-score kunne nogle patienter tidligt identificeres som værende i højere risiko for ikke-respons (herunder hyperprogression) under anti-PD1-monoterapi.

Her sigter vi mod at implementere disse biomarkører i en eksplorativ subprotokol af METAREM-hovedprotokollen for en prospektiv validering af deres værdi til at stratificere NSCLC-patienters pleje.

Således sigter META-1-forsøget mod at inkorporere PTI-score som en biomarkør for patientudvælgelse via baseline PORTRAIT-profil.
I REMISSION-programmet, som inkluderer METAREM-hovedprotokollen og dens subprotokoller, vil Meso Scale Discovery multiplex ultrafølsom titreringsplatform blive brugt til at titrere cytokinniveauerne i plasma fra NSCLC-patienter, hvilket vil muliggøre etablering af PTI-scoren for patientudvælgelse.

META-1 er en prospektiv, fransk, multicentrisk, fase II subprotokol af METAREM-hovedprotokollen.
META-1 fokuserer på at evaluere værdien af PTI-scoren til at identificere patienter, der kan drage fordel af den langvarige effektivitet af en anti-PD1-monoterapi, samtidig med at undgå risikoen for hyperprogression og kemoterapiens toksiciteter.
Ved hjælp af ultrafølsomme metoder vil patientens plasmaprøver (indsamlet til baseline PORTRAIT) blive hurtigt analyseret.
Baseret på PTI-score cut-off-niveauer, dvs. patienter med PTI=0, vil patienten blive udvalgt til inklusion i META-1-forsøget.

Designet som et akademisk proof-of-concept-studie sigter META-1 mod at validere hypotesen, der kan muliggøre personaliserede fordel-risiko-forudsigelser, hvilket hjælper med at identificere den mest fordelagtige behandling for avancerede NSCLC-patienter.

Bemærk, at både anti-PD1-monoterapi og anti-PD1 i kombination med carboplatin-dobbelt kemoterapier i øjeblikket er standardbehandlingsmuligheder som førstevalgsbehandling for avanceret NSCLC med PD-L1 TPS > 50%.
Valget af den ene eller den anden behandlingsmulighed afhænger i øjeblikket udelukkende af den enkelte læges valg uden objektive beslutningskriterier.

Forsøget sigter mod at demonstrere, at blodtitration af PTI-scoren kan hjælpe med at orientere patienter mod den ene eller den anden behandlingsmulighed med en biologisk begrundelse og en objektiv titration af opløselige blodfaktorer.

META-1-forsøget involverer følgende centrale trin:

Patientudvælgelse vil være baseret på berettigelses- og inklusionskriterierne for METAREM-hovedprotokollen og META-1-forsøget.
Kun patienter, der har samtykket til både hovedprotokollen og forsøget, er berettigede til at blive inkluderet i META-1-forsøget.
Sammen med PORTRAIT-immunprofilen er inklusionskriterier også baseret på patologi, billeddannelse, klinisk setting og rutinemæssige biologiske kriterier.

Patienter med tumorer med en PD-L1 TPS > 50% ifølge godkendte CDx IHC-assays (ved brug af anti-PD-L1 IHC-farvningsklonerne 22C3, 28-8 og SP263)11 vil blive testet ved baseline inden for PORTRAIT-immunprofileringen.

Friske blodprøver vil være obligatoriske for PORTRAIT-analyse før inklusion i META-1-forsøget, mens friske tumorprøver vil være valgfri ifølge følgende scenarier:

1. hvis patienter allerede har gennemgået deres diagnostiske tumorbiopsi for at etablere deres PD-L1 IHC-score før underskrivelse af METAREM-hovedprotokollens samtykke, vil en ny baseline PORTRAIT-tumorbiopsi være valgfri.
   Arkiverede diagnostiske tumorprøver kan bruges.
2. hvis patienter giver samtykke til METAREM før deres indledende diagnostiske tumorbiopsi, kan baseline PORTRAIT-analysen udføres på den frisk tumorbiopsi.

3. Minimum 10 FFPE-blanke slides skal være tilgængelige ved baseline enten fra en tidligere tumorbiopsi eller en ny udført under METAREM-screeningsperioden.
   Hvis intet baseline-tumormateriale er tilgængeligt og en ny tumorbiopsi ikke kan udføres, skal undersøgeren anmode om fritagelse fra tumorbiopsikravet fra både sponsor og koordinerende undersøger af META-1-forsøget.

   1. Patienter med PTI-score = nul - lave niveauer af IL6, IL8, sCD14, sCD25 og GDF15 - vil være berettigede til at deltage i META-1-forsøget og modtage anti-PD1-monoterapi (pembrolizumab eller cemiplimab) ifølge den godkendte og refunderede standardbehandling (SoC) i Frankrig.

      Når de er indskrevet i META-1-forsøget, vil patienter blive behandlet med en anti-PD1-monoterapi pr. standardbehandling (pembrolizumab eller cemiplimab) indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, død, undersøgerens beslutning eller patientens beslutning.

      For patienter, hvis indledende baseline-tumorbiopsi for PORTRAIT er indsamlet, vil en under-behandlings PORTRAIT-analyse blive gentaget ved C2D1 (U3) for immunprofilering.
      Som med baseline-biopsien vil under-behandlingstumorbiopsien ikke være obligatorisk, da patienter vil blive behandlet i henhold til standardbehandlingen.

      RECIST v1.1-billeddannelsesvurdering skal udføres af undersøgeren ved screeningsbesøget (baseline PORTRAIT), inklusionsbesøget, C3D1 (U6) og C5D1 (U12) ifølge SoC.
      Efter 12 ugers behandling skal efterfølgende RECIST v1.1-billeddannelsesvurdering udføres af undersøgeren i henhold til SoC-tidsplanen og lokale steders praksis under behandlings- og opfølgningsperioden, indtil dokumenteret sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der indtræffer først, for en maksimal opfølgningsperiode på 36 måneder.

   2. Patienter med PTI-score ≥ 1 - høje niveauer af IL6, IL8, sCD14, sCD25 og GDF15 - vil blive fulgt i op til 36 måneder ifølge SoC for at vurdere sygdomsprogression og overall overlevelse, forudsat at de har givet deres samtykke.
      Gennem hele studiet vil radiologiske undersøgelser og tumorevalueringer af undersøgeren blive udført i overensstemmelse med SoC.
      Patienter vil modtage standardbehandling efter behandlende læges skøn.
      Information om behandlinger og eventuelle nyligt initierede terapier vil også blive indsamlet.
      Disse patienter vil ikke gennemgå nogen prøvetagning under META-1-forsøget, bortset fra prøver indsamlet under screeningsbesøget udført under METAREM-hovedprotokollen.