Imunoterapia Sem Quimioterapia para Pacientes com Cancro do Pulmão Avançado com Níveis Elevados de PD-L1 (META-1)

Tradicionalmente, o desenvolvimento de fármacos anticancerígenos tem sido guiado pela histologia do tumor e focado sobretudo em características específicas dos tecidos, em vez dos mecanismos biológicos subjacentes que impulsionam a progressão da doença. As terapias anticancerígenas convencionais, que são frequentemente inespecíficas, estão associadas a uma toxicidade substancial e a eventos adversos, e a sua eficácia diminui frequentemente ao longo do tempo devido ao surgimento de resistência aos fármacos. Estas limitações têm impulsionado uma mudança de paradigma no sentido do desenvolvimento de terapias que visam as características moleculares e biológicas do cancro, em vez da sua origem anatómica.

Os avanços na biologia tumoral e na imunologia transformaram profundamente o panorama do tratamento oncológico. Abordagens terapêuticas impulsionadas por biomarcadores e agnósticas em relação ao tecido, outrora consideradas especulativas, são agora suportadas por evidências clínicas robustas. Desde 2017, aprovações regulamentares validaram esta mudança, começando com a aprovação pela FDA do pembrolizumabe para tumores caracterizados por alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), seguida por agentes adicionais agnósticos em relação ao tumor. Até à data, sete terapias receberam aprovação da FDA para indicações agnósticas em relação ao tecido, sublinhando a relevância clínica das características biológicas partilhadas entre diferentes tipos de cancro.

A compreensão abrangente dos mecanismos de ação dos fármacos, juntamente com uma avaliação aprofundada do microambiente tumoral e do seu estado inflamatório, emergiu como um determinante crítico da eficácia do tratamento, particularmente em doentes que não respondem a terapias convencionais. O foco crescente nas interações imune-tumoral levou à identificação de vias reguladoras imunes-chave que representam alvos atrativos para o desenvolvimento de fármacos agnósticos em relação ao tumor. Entre estas, os imunofenótipos de células T CD8⁺ desempenham um papel central na mediação das respostas à imunoterapia. Ao contrário das alterações clássicas nos condutores oncogénicos, moléculas de checkpoint imune como PD-1 e PD-L1 não estão mutadas em tumores PD-L1 positivos. No entanto, a expressão de PD-L1 foi observada em múltiplos tipos de cancro com alterações genómicas de outra forma não relacionadas, tornando o eixo PD-1/PD-L1 um alvo terapêutico agnóstico em relação ao tumor prototípico. O bloqueio farmacológico desta via através de anticorpos monoclonais pode restaurar a atividade das células T antitumorais e induzir respostas clínicas significativas.

A monoterapia anti-PD-1 demonstrou benefício clínico substancial no cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático com alta expressão de PD-L1 (pontuação de proporção tumoral [TPS] >50%) em múltiplos ensaios clínicos randomizados. No estudo KEYNOTE-024, o pembrolizumabe melhorou significativamente a taxa de resposta objetiva (ORR) e a sobrevivência global (OS) em comparação com quimioterapia à base de platina. Com uma mediana de seguimento de 24 meses, a mediana de OS foi de 26,3 meses para pembrolizumabe versus 13,4 meses para quimioterapia, com um hazard ratio de 0,62. Notavelmente, a taxa estimada de OS aos 5 anos foi de 31,9% no braço do pembrolizumabe em comparação com 16,3% no braço da quimioterapia, destacando o potencial para controlo da doença a longo prazo com imunoterapia.

De forma semelhante, o ensaio EMPOWER-Lung 1 demonstrou a superioridade do cemiplimabe sobre a quimioterapia em doentes com PD-L1 TPS ≥50%. A mediana de OS não foi atingida no braço do cemiplimabe versus 14,2 meses com quimioterapia, e a sobrevivência livre de progressão (PFS) foi significativamente prolongada. Importante, estes benefícios foram observados apesar de uma elevada taxa de crossover, reforçando a robustez da vantagem de sobrevivência conferida pelo bloqueio de PD-1.

O estudo KEYNOTE-042 estendeu ainda mais estes achados ao demonstrar um benefício de sobrevivência global para o pembrolizumabe em todos os subgrupos de PD-L1 TPS (≥50%, ≥20% e ≥1%). Estes resultados apoiaram a extensão da monoterapia com pembrolizumabe como uma opção de primeira linha para doentes com CPNPC localmente avançado ou metastático sem alterações em EGFR ou ALK, incluindo aqueles com níveis de expressão de PD-L1 mais baixos.

Coletivamente, estes dados levaram às aprovações da FDA e da EMA de anticorpos anti-PD-1, incluindo pembrolizumabe e cemiplimabe, como monoterapia de primeira linha para CPNPC avançado ou metastático com PD-L1 TPS >50%, conforme avaliado por ensaios de imuno-histoquímica de diagnóstico complementar. No entanto, evidências clínicas emergentes identificaram um subconjunto de doentes que experienciam doença hiperprogressiva paradoxal (HPD) após o início da monoterapia anti-PD-1. A HPD é caracterizada por uma aceleração rápida do crescimento tumoral e está associada a mortalidade precoce. Este fenómeno provavelmente explica o crossover precoce das curvas de sobrevivência observado em ensaios que comparam a monoterapia com imunoterapia com quimioterapia.

Em contraste, tal crossover de sobrevivência precoce não é observado em estudos que comparam quimioterapia isolada com combinações de quimioterapia-imunoterapia, incluindo CheckMate-227, CheckMate-9LA, KEYNOTE-189 e KEYNOTE-407. Como resultado, muitos oncologistas torácicos, particularmente em França, adotaram combinações de quimio-imunoterapia como tratamento de primeira linha para CPNPC com PD-L1 elevado, uma vez que estes regimes aumentam a ORR e reduzem o risco de hiperprogressão. No entanto, esta abordagem expõe doentes que de outra forma beneficiariam da monoterapia anti-PD-1 – estimados em aproximadamente 40% dos casos de CPNPC com PD-L1 elevado – a toxicidade desnecessária relacionada com quimioterapia, potencialmente comprometendo a sobrevivência a longo prazo e a qualidade de vida.

Apoiando esta preocupação, uma revisão sistemática recente e uma análise de dados individuais de doentes reconstruídos examinaram o impacto da quimioterapia à base de platina (PCT) combinada com inibidores de checkpoint imune no CPNPC metastático. Esta análise demonstrou que os regimes contendo PCT estavam associados a um maior risco de resistência adquirida aos 12 meses e a uma duração mediana de resposta mais curta em comparação com combinações de imunoterapia sem PCT. Em contraste, a adição de inibidores de CTLA-4 não aumentou significativamente as taxas de resistência. Estes achados sugerem que, embora a quimioterapia possa melhorar o controlo precoce da doença, também pode acelerar o desenvolvimento de resistência ao bloqueio do checkpoint imune.

Em conjunto, estas observações enfatizam a necessidade urgente de refinar a seleção de doentes e otimizar a sequência de tratamento na imunoterapia do CPNPC. Múltiplos estudos de fase inicial identificaram independentemente biomarcadores plasmáticos solúveis com valor preditivo para a eficácia da monoterapia anti-PD-1. Com base neste trabalho, análises translacionais conduzidas no Centro de Cancro Gustave Roussy identificaram uma assinatura composta de biomarcadores solúveis circulantes – incluindo interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), CD14 solúvel (sCD14), CD25 solúvel (sCD25) e fator de diferenciação de crescimento-15 (GDF-15). Esta assinatura de Inflamação Pró-Tumoral (PTI) está fortemente associada à resistência primária à terapia anti-PD-1 e fornece uma estrutura biologicamente fundamentada para melhorar a estratificação de doentes e a tomada de decisões terapêuticas no CPNPC avançado. Dependendo da sua pontuação PTI, alguns doentes poderiam ser identificados precocemente como estando em maior risco de não resposta (incluindo hiperprogressão) sob monoterapia anti-PD1.

Aqui, pretendemos implementar esses biomarcadores num subprotocolo exploratório do protocolo mestre METAREM para uma validação prospetiva do seu valor na estratificação dos cuidados aos doentes com CPNPC.

Assim, o ensaio META-1 visa incorporar a pontuação PTI como um biomarcador para seleção de doentes através do perfil PORTRAIT basal. No programa REMISSION, que inclui o protocolo mestre METAREM e os seus subprotocolos, a plataforma de titulação multiplex ultrassensível Meso Scale Discovery será utilizada para titular os níveis de citocinas no plasma de doentes com CPNPC, o que permitirá estabelecer a pontuação PTI para seleção de doentes.

META-1 é um subprotocolo prospetivo, francês, multicêntrico, de fase II, do protocolo mestre METAREM. META-1 foca-se em avaliar o valor da pontuação PTI para identificar doentes que poderiam beneficiar da eficácia a longo prazo de uma monoterapia anti-PD1, evitando simultaneamente o risco de hiperprogressão e as toxicidades da quimioterapia. Utilizando métodos ultrassensíveis, as amostras de plasma do doente (colhidas para o PORTRAIT basal) serão rapidamente analisadas. Com base nos níveis de corte da pontuação PTI, ou seja, doentes com PTI=0, o doente será selecionado para inclusão no ensaio META-1.

Concebido como um estudo académico de prova de conceito, o META-1 visa validar a hipótese que pode permitir previsões personalizadas de benefício-risco, ajudando a identificar o tratamento mais vantajoso para doentes com CPNPC avançado.

De notar, tanto a monoterapia anti-PD1 como o anti-PD1 em combinação com quimioterapias duplas à base de carboplatina são atualmente opções padrão de tratamento como primeira linha para CPNPC avançado com PD-L1 TPS > 50%. A escolha de uma ou outra opção de tratamento atualmente depende apenas da escolha do médico, sem critérios objetivos de decisão.

O ensaio visa demonstrar que a titulação sanguínea da pontuação PTI pode ajudar a orientar os doentes para uma ou outra opção de tratamento com uma fundamentação biológica e uma titulação objetiva de fatores solúveis no sangue.

O ensaio META-1 envolve os seguintes passos-chave:

A seleção de doentes será baseada nos critérios de elegibilidade e inclusão do protocolo mestre METAREM e do ensaio META-1. Apenas doentes que tenham consentido tanto com o protocolo mestre como com o ensaio são elegíveis para serem incluídos no ensaio META-1. Juntamente com o perfil imune PORTRAIT, os critérios de inclusão também se baseiam em patologia, imagiologia, contexto clínico e critérios biológicos de rotina.

Doentes com tumores com PD-L1 TPS > 50% de acordo com ensaios CDx IHC aprovados (utilizando os clones de coloração anti-PD-L1 IHC 22C3, 28-8 e SP263)11 serão testados na linha basal dentro do perfil imune PORTRAIT.

Amostras de sangue fresco serão obrigatórias para a análise PORTRAIT antes da inclusão no ensaio META-1, enquanto amostras tumorais frescas serão opcionais de acordo com os seguintes cenários:

1. Se os doentes já realizaram a sua biópsia tumoral de diagnóstico para estabelecer a sua pontuação PD-L1 IHC antes de assinarem o consentimento do protocolo mestre METAREM, uma nova biópsia tumoral PORTRAIT basal será opcional. Amostras tumorais de diagnóstico arquivadas podem ser utilizadas.
2. Se os doentes fornecerem consentimento para o METAREM antes da sua biópsia tumoral de diagnóstico inicial, a análise PORTRAIT basal pode ser realizada nessa biópsia tumoral fresca.

3. Um mínimo de 10 lâminas FFPE em branco deve estar disponível na linha basal, seja de uma biópsia tumoral anterior ou de uma nova realizada durante o período de rastreio do METAREM. Se não houver material tumoral basal disponível e uma nova biópsia tumoral não puder ser realizada, o investigador deve solicitar uma isenção do requisito de biópsia tumoral tanto ao promotor como ao investigador coordenador do ensaio META-1.

   1. Doentes com pontuação PTI = zero – baixos níveis de IL6, IL8, sCD14, sCD25 e GDF15 – serão elegíveis para participar no ensaio META-1 e receber monoterapia anti-PD1 (pembrolizumabe ou cemiplimabe) de acordo com o padrão de cuidados (SoC) aprovado e reembolsado em França.

      Uma vez inscritos no ensaio META-1, os doentes serão tratados com uma monoterapia anti-PD1 de acordo com o padrão de cuidados (pembrolizumabe ou cemiplimabe) até progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte, decisão do investigador ou decisão do doente.

      Para doentes cuja biópsia tumoral basal inicial para PORTRAIT foi colhida, uma análise PORTRAIT durante o tratamento será repetida em C2D1 (W3) para perfil imune. Tal como com a biópsia basal, a biópsia tumoral durante o tratamento não será obrigatória, uma vez que os doentes serão tratados de acordo com o padrão de cuidados.

      A avaliação imagiológica RECIST v1.1 deve ser realizada pelo investigador na visita de rastreio (PORTRAIT basal), na visita de inclusão, C3D1 (W6) e C5D1 (W12) de acordo com o SoC. Após 12 semanas de tratamento, as avaliações imagiológicas RECIST v1.1 subsequentes devem ser realizadas pelo investigador de acordo com o cronograma do SoC e as práticas locais do local durante o período de tratamento e seguimento, até progressão documentada da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, por um período máximo de seguimento de 36 meses.

   2. Doentes com pontuação PTI ≥ 1 – altos níveis de IL6, IL8, sCD14, sCD25 e GDF15 – serão acompanhados até 36 meses de acordo com o SoC para avaliar a progressão da doença e a sobrevivência global, desde que tenham dado o seu consentimento. Ao longo do estudo, exames radiológicos e avaliações tumorais pelo investigador serão realizados de acordo com o SoC. Os doentes receberão tratamento padrão ao critério do médico assistente. Informações sobre tratamentos e quaisquer novas terapias iniciadas também serão recolhidas. Estes doentes não serão submetidos a qualquer colheita durante o ensaio META-1, exceto para amostras recolhidas durante a visita de rastreio realizada sob o protocolo mestre METAREM.