CREPT-618 の局所進行性肝細胞癌に対する第I相試験

対象基準:

• 年齢: 18歳から75歳まで。
• 診断: 組織学的に確認された局所進行または進行性肝細胞癌（HCC）（BCLCステージCまたは根治的治療の対象外）の患者。
• B型肝炎状態: HBV-DNAウイルス量が陰性の非活動性B型肝炎ウイルス感染。
• インフォームドコンセント: インフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名する能力。
• 事前治療: 既存の標準治療が失敗していること。
• ECOGパフォーマンスステータス: ECOGパフォーマンスステータススコアが0〜2。
• 測定可能な疾患: RECIST 1.1基準に従って、少なくとも1つの測定可能な病変が存在すること。
• バイオマーカー状態: 少なくとも6枚の未染色スライドを提供し、肝がん組織におけるCREPTおよびASGPR受容体の両方の陽性を確認できること。 または、腫瘍生検を行い、CREPTおよびASGPRの二重陽性を確認すること。 Hスコアは50%以上で、染色強度が2+以上であること。
• 臓器機能: 以下の検査値で定義される主要臓器機能が許容範囲内であること: 血小板 ≥ 70 × 10^9/L 好中球 ≥ 1.5 × 10^9/L ヘモグロビン ≥ 90 g/L プロトロンビン時間延長 ≤ 6秒 腎機能: クレアチニンクリアランス（Ccr）> 50 ml/分（Cockcroft-Gault式を使用して計算）。
• 予後: 少なくとも3か月以上の予想生存期間。
• 避妊: 妊娠可能な男女の患者は、研究期間中および研究薬最終投与後少なくとも6か月間、効果的な避妊法（ホルモン、バリア、または禁欲）を使用することに同意すること。 妊娠可能な女性患者は、登録前7日以内に陰性の血清妊娠検査結果があること。
• 遵守: 患者は従順で、フォローアップ手順に従う意思があること。

除外基準:

- 事前治療:

a) 研究薬初回投与前4週間以内に全身性抗腫瘍療法（化学療法、放射線療法、生物学的療法、サイトカイン療法、免疫療法）を受けた、または他の治療的臨床試験に参加した。 これには、初回投与前6週間以内のニトロソウレア薬またはマイトマイシンCを含む。 例外: i) 初回投与前2週間以上または5半減期以上前に経口フルオロピリミジン薬または小分子標的薬を受けた場合（いずれか長い方、ただし28日を超えない）。

ii) 初回投与前2週間以上前に抗腫瘍治療として漢方薬を受けた場合。

iii) 緩和的な骨転移に対する放射線療法。 b) 研究治療開始前28日以内に大手術を受ける予定がある場合（診断的生検は許可される）。

c) 登録前4週間または5半減期（いずれか長い方）以内に全身性免疫刺激薬を受けた場合。

d) 研究治療開始前14日以内に全身性コルチコステロイド（プレドニゾン > 10 mg/日または同等量）または他の免疫抑制薬を使用した場合。 例外として、局所、眼、関節内、鼻内、吸入コルチコステロイド、または予防目的での短期間のコルチコステロイド使用を含む。

• 自己免疫疾患: 活動性自己免疫疾患、または過去2年以内の自己免疫疾患の既往。 例外: 白斑、グレーブス病、橋本病、または過去2年間に全身治療を必要としなかった乾癬。
• 重度の肝機能不全: 以下の症状または重度の肝機能不全の異常指標のいずれかが存在すること: 難治性腹水（利尿剤に反応しない、または頻回の穿刺排液を必要とする）; 肝性脳症 ≥ グレード2（West Haven基準）; 過去または現在の自発性細菌性腹膜炎（SBP）の既往; 肝腎症候群; 食道胃静脈瘤出血の既往（過去3か月以内）; 肝性胸水、肝肺症候群、門脈血栓症（完全閉塞）、またはその他の重度の肝関連合併症;
• 検査値: 総ビリルビン > 3 mg/dL（51.3 μmol/L） アルブミン < 2.8 g/dL（28 g/L） INR > 2.3 またはプロトロンビン時間延長 > 6秒 ALTまたはAST > 正常上限の3倍（ALT > 120 U/L、AST > 105 U/L） 血清ナトリウム < 130 mmol/L 血清クレアチニン > 1.5 mg/dL（133 μmol/L）;

• 重度の感染症/併存疾患:

  1. HIV陽性またはAIDSの既知の既往。
  2. C型肝炎ウイルス陽性（抗HCVまたはHCV-RNA）。 （B型肝炎患者は、地域のガイドラインに従って抗ウイルス治療を受けており、継続する意思がある場合は含めることができる）。
  3. 間質性肺疾患、閉塞性肺疾患、活動性気管支攣縮、または酸素飽和度 < 93%（「肺機能不全」）、または重度の呼吸困難を引き起こす可能性のあるその他の活動性または重度の肺疾患。
• 未解決の毒性: 事前の抗がん治療からの未解決の毒性が ≤ グレード1まで回復していないこと。例外として、治験責任医師が安全性リスクをもたらさないと判断した毒性（例: 脱毛、グレード2末梢神経障害、またはホルモン補充療法による安定した甲状腺機能低下症）が含まれる場合がある。
• 併存疾患: 管理不良の糖尿病（空腹時血糖 > 200 mg/dLまたは11.1 mmol/L）、重度の心血管疾患（例: 過去6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、NYHAクラスIII-IV心不全）など。
• 脳転移: 症状のある活動性脳または髄膜転移、原発性中枢神経系（CNS）腫瘍、または局所治療が失敗したCNS転移のある患者。 無症状または少なくとも28日間ステロイド未使用で安定したCNS転移があり、スクリーニングスキャンで安定が確認された患者は含めることができる。
• その他の悪性腫瘍: 登録前5年以内のその他の活動性悪性腫瘍の既往。ただし、基底細胞または有棘細胞皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、乳頭状甲状腺癌、乳管上皮内癌、または患者が5年以上無病状態にあるその他の悪性腫瘍は除く。
• ワクチン接種: 研究薬初回投与前28日以内に生ワクチンを受けた場合。 研究期間中、不活化ワクチン（例: 不活化インフルエンザワクチン）以外のワクチンは許可されない。
• 事前免疫療法: 初回投与前に未解決のirAE > グレード1がある免疫療法（抗CTLA-4/抗PD-L1またはその他の薬剤を含む）の既往、またはirAE ≥ グレード3の既往。また、CREPT-618製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギー。
• その他: 初回投与前4週間以内に肝移植の評価を受けた、または計画されている場合、または研究期間中に計画されている場合。

心理的/遵守上の問題: 精神障害または遵守不良の患者。

物質乱用: アルコールまたは薬物乱用の既知の既往。

妊娠/授乳: 妊娠中または授乳中の女性患者。 妊娠は、研究薬開始前7日以内のヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の陽性検査結果と定義する。

治験責任医師の裁量: 治験責任医師が患者が本研究に不適切であると判断するその他の重度の身体的または精神的疾患、または異常な検査所見。