Un estudio de fase I de CREPT-618 en CHC localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad: 18-75 años.
• Diagnóstico: Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado o avanzado confirmado histológicamente (estadio BCLC C o no elegible para tratamiento curativo).
• Estado de hepatitis B: Infección inactiva por el virus de la hepatitis B con carga viral de ADN-VHB negativa.
• Consentimiento informado: Capacidad para comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
• Tratamiento previo: Fracaso de tratamiento estándar previo.
• Estado funcional ECOG: Puntuación del estado funcional ECOG de 0-2.
• Enfermedad medible: Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Estado del biomarcador: Debe poder proporcionar al menos seis láminas sin teñir para análisis, confirmando la positividad de los receptores CREPT y ASGPR en tejido de cáncer de hígado. Alternativamente, se puede realizar una biopsia tumoral para confirmar la doble positividad de CREPT y ASGPR. El H-score debe ser superior al 50% con una intensidad de tinción de 2+.
• Función orgánica: Función orgánica principal aceptable según los siguientes valores de laboratorio: Plaquetas ≥ 70 × 10^9/L Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Prolongación del tiempo de protrombina ≤ 6 segundos Función renal: Aclaramiento de creatinina (Ccr) > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Expectativa de vida: Expectativa de vida de al menos 3 meses.
• Anticoncepción: Pacientes masculinos y femeninos con potencial de procrear deben acordar usar anticoncepción efectiva (hormonal, de barrera o abstinencia) durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio. Las pacientes femeninas con potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción.
• Cumplimiento: Los pacientes deben ser cumplidores y estar dispuestos a adherirse a los procedimientos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

- Tratamiento previo:

a) Recibió terapia antitumoral sistémica (quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia con citoquinas, inmunoterapia) o participó en otros estudios clínicos terapéuticos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio. Esto incluye fármacos nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis. Excepciones: i) Fármacos fluoropirimidínicos orales o agentes dirigidos de moléculas pequeñas recibidos más de 2 semanas o 5 vidas medias antes de la primera dosis (lo que sea más largo, pero no excediendo 28 días).

ii) Medicina tradicional china para tratamiento antitumoral recibida más de 2 semanas antes de la primera dosis.

iii) Radioterapia paliativa dirigida al hueso. b) Planeado someterse a cirugía mayor dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio (se permiten biopsias diagnósticas).

c) Recibió inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inscripción.

d) Usó corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/d o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las excepciones incluyen corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados, o uso a corto plazo de corticosteroides con fines profilácticos.

• Enfermedad autoinmune: Enfermedad autoinmune activa o antecedente de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años. Excepciones: vitíligo, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto o psoriasis que no requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Descompensación hepática grave: Presencia de cualquiera de los siguientes síntomas o indicadores anormales de descompensación grave de la función hepática: Ascitis refractaria (no responde a diuréticos o requiere paracentesis frecuente); Encefalopatía hepática ≥ Grado 2 (criterios de West Haven); Antecedentes o peritonitis bacteriana espontánea (PBE) actual; Síndrome hepatorrenal; Antecedentes de hemorragia por varices esofagogástricas (dentro de los últimos 3 meses); Hidrotórax hepático, síndrome hepatopulmonar, trombosis de la vena porta (oclusión completa) u otras complicaciones hepáticas graves relacionadas;
• Valores de laboratorio: Bilirrubina total > 3 mg/dL (51,3 μmol/L) Albúmina < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 o prolongación del tiempo de protrombina > 6 segundos ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Sodio sérico < 130 mmol/L Creatinina sérica > 1,5 mg/dL (133 μmol/L);

• Infección/Comorbilidades graves:

  1. Positivo para VIH o antecedentes conocidos de SIDA.
  2. Positivo para el virus de la hepatitis C (anti-VHC o ARN-VHC). (Los pacientes con hepatitis B pueden incluirse si están recibiendo y están dispuestos a continuar el tratamiento antiviral según las pautas locales).
  3. Enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva, broncoespasmo activo o saturación de oxígeno < 93% ("insuficiencia pulmonar"), o cualquier otra enfermedad pulmonar activa o grave que pueda causar dificultad respiratoria grave.
• Toxicidad no resuelta: Toxicidades no resueltas de tratamiento anticanceroso previo que no se han recuperado a ≤ Grado 1. Las excepciones pueden incluir toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo de seguridad (p. ej., alopecia, neuropatía periférica de Grado 2 o hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal).
• Comorbilidades: Diabetes no controlada (glucemia en ayunas > 200 mg/dL o 11,1 mmol/L), enfermedad cardiovascular grave (p. ej., infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, insuficiencia cardíaca NYHA Clase III-IV), etc.
• Metástasis cerebrales: Pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas activas sintomáticas, tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC que han fallado al tratamiento local. Pueden incluirse pacientes con metástasis del SNC asintomáticas o estables durante al menos 28 días sin uso de esteroides y confirmadas como estables en una exploración de cribado.
• Otras neoplasias malignas: Antecedentes de otras neoplasias malignas activas dentro de los 5 años previos a la inscripción, excluyendo cáncer de piel de células basales o escamosas, carcinoma cervical in situ, cáncer de tiroides papilar, carcinoma ductal in situ de mama u otras neoplasias malignas para las que el paciente ha estado libre de enfermedad durante más de 5 años.
• Vacunación: Recibió vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio. Durante el estudio, no se permiten vacunas distintas a las inactivadas (p. ej., vacuna contra la gripe inactivada).
• Inmunoterapia previa: Antecedentes de inmunoterapia (incluyendo anti-CTLA-4/anti-PD-L1 u otros agentes) con cualquier irAE no resuelto > Grado 1 antes de la primera dosis, o antecedentes de irAE ≥ Grado 3. Además, alergia conocida a cualquier componente de la formulación CREPT-618.
• Otros: Recibió evaluación para trasplante hepático o planeó trasplante hepático dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o planeado durante el estudio.

Problemas psicológicos/de cumplimiento: Pacientes con trastorno mental o mal cumplimiento.

Abuso de sustancias: Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas.

Embarazo/lactancia: Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia. El embarazo se define como una prueba de laboratorio positiva para gonadotropina coriónica humana (hCG) dentro de los 7 días antes de comenzar el fármaco en estudio.

Criterio del investigador: Cualquier otra enfermedad física o mental grave o hallazgo de laboratorio anormal que el investigador considere que hace que el paciente no sea adecuado para este estudio.