Badanie fazy I preparatu CREPT-618 w miejscowo zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

• Wiek: 18–75 lat.
• Rozpoznanie: Pacjenci z histologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym lub zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) (stadium BCLC C lub niekwalifikujący się do leczenia radykalnego).
• Status wirusa zapalenia wątroby typu B: Nieaktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B z ujemną wiremią HBV-DNA.
• Świadoma zgoda: Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody.
• Wcześniejsze leczenie: Niepowodzenie wcześniejszego standardowego leczenia.
• Stan sprawności ECOG: Wynik stanu sprawności ECOG 0–2.
• Mierzalna choroba: Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST 1.1.
• Status biomarkerów: Musi być możliwe dostarczenie co najmniej sześciu niebarwionych szkiełek do badań, potwierdzających podwójną pozytywność receptorów CREPT i ASGPR w tkance raka wątroby. Alternatywnie, można wykonać biopsję guza w celu potwierdzenia podwójnej pozytywności CREPT i ASGPR. Wskaźnik H musi być większy niż 50% z intensywnością barwienia 2+.
• Funkcja narządów: Akceptowalna funkcja głównych narządów zdefiniowana przez następujące wartości laboratoryjne: Płytki krwi ≥ 70 × 10^9/L, neutrofile ≥ 1,5 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, wydłużenie czasu protrombinowego ≤ 6 sekund, funkcja nerek: klirens kreatyniny (Ccr) > 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• Oczekiwana długość życia: Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Antykoncepcja: Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalnej, barierowej lub abstynencji) podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• Przestrzeganie zaleceń: Pacjenci muszą być zdyscyplinowani i chętni do przestrzegania procedur obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

- Wcześniejsze leczenie:

a) Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej, terapii cytokinowej, immunoterapii) lub udział w innych terapeutycznych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego. Obejmuje to leki nitrozomocznikowe lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką. Wyjątki: i) Doustne leki fluoropirymidynowe lub małocząsteczkowe środki celowane otrzymane ponad 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką (co jest dłuższe, ale nie przekracza 28 dni).

ii) Tradycyjna medycyna chińska stosowana w leczeniu przeciwnowotworowym otrzymana ponad 2 tygodnie przed pierwszą dawką.

iii) Paliatywna radioterapia kości. b) Planowane poddanie się poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (dozwolone są biopsje diagnostyczne).

c) Otrzymywanie ogólnoustrojowych immunostymulantów w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe) przed włączeniem.

d) Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (prednizon > 10 mg/d lub równoważna dawka) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Wyjątki obejmują kortykosteroidy miejscowe, okulistyczne, dostawowe, donosowe i wziewne lub krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w celach profilaktycznych.

• Choroba autoimmunologiczna: Aktywna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki: bielactwo, choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto lub łuszczyca, które nie wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat.
• Cieżka niewydolność wątroby: Obecność któregokolwiek z następujących objawów lub nieprawidłowych wskaźników ciężkiej niewydolności wątroby: Oporny wodobrzusze (niewrażliwe na diuretyki lub wymagające częstej paracentezy); Encefalopatia wątrobowa ≥ stopnia 2 (kryteria West Haven); Historia lub obecna samoistna bakteryjna zapalenie otrzewnej (SBP); Zespół wątrobowo-nerkowy; Historia krwawienia z żylaków przełyku i żołądka (w ciągu ostatnich 3 miesięcy); Wodniak opłucnowy wątrobowy, zespół wątrobowo-płucny, zakrzepica żyły wrotnej (całkowite zamknięcie) lub inne ciężkie powikłania związane z wątrobą;
• Wartości laboratoryjne: Bilirubina całkowita > 3 mg/dL (51,3 μmol/L), albumina < 2,8 g/dL (28 g/L), INR > 2,3 lub wydłużenie czasu protrombinowego > 6 sekund, ALT lub AST > 3-krotność górnej granicy normy (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L), sód w surowicy < 130 mmol/L, kreatynina w surowicy > 1,5 mg/dL (133 μmol/L);

• Cieżka infekcja/choroby współistniejące:

  1. Dodatni wynik na HIV lub znana historia AIDS.
  2. Dodatni wynik na wirus zapalenia wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV lub HCV-RNA). (Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B mogą być włączeni, jeśli otrzymują i są gotowi kontynuować leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  3. Śródmiąższowa choroba płuc, obturacyjna choroba płuc, aktywny skurcz oskrzeli lub saturacja tlenem < 93% („niewydolność płuc”), lub jakakolwiek inna aktywna lub ciężka choroba płuc, która może powodować ciężką niewydolność oddechową.
• Nierozwiązana toksyczność: Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, które nie ustąpiły do ≤ stopnia 1. Wyjątki mogą obejmować toksyczności uznane przez badacza za nieszkodliwe (np. łysienie, obwodowa neuropatia stopnia 2 lub stabilna niedoczynność tarczycy na terapii zastępczej hormonami).
• Choroby współistniejące: Niekontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo > 200 mg/dL lub 11,1 mmol/L), ciężka choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca NYHA III–IV stopnia) itp.
• Przerzuty do mózgu: Pacjenci z objawowymi aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych, pierwotnymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutami do OUN, u których leczenie miejscowe zawiodło. Pacjenci z bezobjawowymi lub stabilnymi przerzutami do OUN przez co najmniej 28 dni bez stosowania steroidów i potwierdzonymi jako stabilne w badaniu przesiewowym mogą być włączeni.
• Inne nowotwory: Historia innych aktywnych nowotworów w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, raka brodawkowatego tarczycy, raka przewodowego in situ piersi lub innych nowotworów, w przypadku których pacjent był wolny od choroby przez ponad 5 lat.
• Szczepienia: Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Podczas badania nie są dozwolone żadne szczepionki inne niż inaktywowane (np. inaktywowana szczepionka przeciw grypie).
• Wcześniejsza immunoterapia: Historia immunoterapii (w tym przeciwciał anty-CTLA-4/anty-PD-L1 lub innych środków) z jakimikolwiek nierozwiązanymi irAE > stopnia 1 przed pierwszą dawką lub historia irAE ≥ stopnia 3. Również znana alergia na jakikolwiek składnik formulacji CREPT-618.
• Inne: Otrzymanie kwalifikacji do przeszczepu wątroby lub planowany przeszczep wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowany podczas badania.

Problemy psychologiczne/przestrzegania zaleceń: Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub słabym przestrzeganiem zaleceń.

Nadużywanie substancji: Znana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków.

Ciaża/laktacja: Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią. Ciąża jest definiowana jako dodatni laboratoryjny test na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania leku badawczego.

Uznanie badacza: Jakakolwiek inna ciężka choroba fizyczna lub psychiczna lub nieprawidłowy wynik laboratoryjny, który zdaniem badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do tego badania.