Eine Phase-I-Studie von CREPT-618 bei lokal fortgeschrittenem HCC

Einschlusskriterien:

• Alter: 18-75 Jahre.
• Diagnose: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC) (BCLC-Stadium C oder nicht für kurative Behandlung geeignet).
• Hepatitis-B-Status: Inaktive Hepatitis-B-Virusinfektion mit negativer HBV-DNA-Viruslast.
• Einwilligungserklärung: Fähigkeit, die Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen.
• Vorbehandlung: Versagen einer vorherigen Standardtherapie.
• ECOG-Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-2.
• Messbare Erkrankung: Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien.
• Biomarker-Status: Es müssen mindestens sechs ungefärbte Gewebeschnitte für Tests bereitgestellt werden können, die sowohl CREPT- als auch ASGPR-Rezeptorpositivität im Leberkrebsgewebe bestätigen. Alternativ kann eine Tumorbiopsie durchgeführt werden, um die CREPT- und ASGPR-Doppelpositivität zu bestätigen. Der H-Score muss größer als 50 % mit einer Anfärbungsintensität von 2+ sein.
• Organfunktion: Akzeptable Funktion der Hauptorgane, definiert durch folgende Laborwerte: Thrombozyten ≥ 70 × 10^9/L Neutrophile ≥ 1,5 × 10^9/L Hämoglobin ≥ 90 g/L Prothrombinzeit-Verlängerung ≤ 6 Sekunden Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) > 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel).
• Lebenserwartung: Erwartete Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Empfängnisverhütung: Männliche und weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial müssen der Verwendung wirksamer Empfängnisverhütung (hormonell, Barrieremethode oder Enthaltsamkeit) während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Compliance: Patienten müssen compliant und bereit sein, den Nachbeobachtungsverfahren zu folgen.

Ausschlusskriterien:

- Vorbehandlung:

a) Erhielt systemische Antitumortherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Zytokintherapie, Immuntherapie) oder nahm innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an anderen therapeutischen klinischen Studien teil. Dies umfasst Nitrosoharnstoff-Medikamente oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis. Ausnahmen: i) Orale Fluoropyrimidin-Medikamente oder kleine Molekül-Targeted-Agentien, die mehr als 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis erhalten wurden (je nachdem, was länger ist, aber nicht mehr als 28 Tage).

ii) Traditionelle chinesische Medizin zur Antitumortherapie, die mehr als 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten wurde.

iii) Palliative knochengerichtete Strahlentherapie. b) Geplante größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (diagnostische Biopsien sind erlaubt).

c) Erhielt systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Einschluss.

d) Verwendete systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Ausnahmen umfassen topische, ophthalmische, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide oder kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden zu prophylaktischen Zwecken.

• Autoimmunerkrankung: Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. Ausnahmen: Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung erforderten.
• Schwere Leberdekompensation: Vorhandensein eines der folgenden Symptome oder abnormalen Indikatoren für schwere Leberfunktionsdekompensation: Refraktärer Aszites (nicht auf Diuretika ansprechend oder häufige Parazentese erfordernd); Hepatische Enzephalopathie ≥ Grad 2 (West-Haven-Kriterien); Vorgeschichte oder aktuelle spontane bakterielle Peritonitis (SBP); Hepatorenales Syndrom; Vorgeschichte von ösophagogastraler Varizenblutung (innerhalb der letzten 3 Monate); Hepatischer Hydrothorax, hepatopulmonales Syndrom, Pfortaderthrombose (vollständiger Verschluss) oder andere schwere leberbezogene Komplikationen;
• Laborwerte: Gesamtbilirubin > 3 mg/dL (51,3 µmol/L) Albumin < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 oder Prothrombinzeit-Verlängerung > 6 Sekunden ALT oder AST > 3-fache der oberen Normgrenze (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Serum-Natrium < 130 mmol/L Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dL (133 µmol/L);

• Schwere Infektion/Komorbiditäten:

  1. Positiv für HIV oder bekannte AIDS-Vorgeschichte.
  2. Positiv für Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV oder HCV-RNA). (Patienten mit Hepatitis B können eingeschlossen werden, wenn sie eine antivirale Behandlung nach lokalen Leitlinien erhalten und fortzusetzen bereit sind).
  3. Interstitielle Lungenerkrankung, obstruktive Lungenerkrankung, aktiver Bronchospasmus oder Sauerstoffsättigung < 93 % („Lungeninsuffizienz“) oder jede andere aktive oder schwere Lungenerkrankung, die schwere Atemnot verursachen kann.
• Ungelöste Toxizität: Ungelöste Toxizitäten von vorheriger Antikrebstherapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt haben. Ausnahmen können Toxizitäten umfassen, die vom Prüfer als nicht sicherheitsgefährdend eingestuft werden (z.B. Alopezie, Grad-2-periphere Neuropathie oder stabile Hypothyreose unter Hormonersatztherapie).
• Komorbiditäten: Unkontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker > 200 mg/dL oder 11,1 mmol/L), schwere kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina, NYHA-Klasse-III-IV-Herzinsuffizienz) usw.
• Hirnmetastasen: Patienten mit symptomatischen aktiven Hirn- oder Meningeosmetastasen, primären Zentralnervensystem (ZNS)-Tumoren oder ZNS-Metastasen, bei denen die lokale Behandlung versagt hat. Patienten mit asymptomatischen oder stabilen ZNS-Metastasen für mindestens 28 Tage ohne Steroidgebrauch und im Screening-Scan als stabil bestätigt, können eingeschlossen werden.
• Andere Malignome: Vorgeschichte anderer aktiver Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Einschluss, ausgenommen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, papilläres Schilddrüsenkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust oder andere Malignome, bei denen der Patient seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei ist.
• Impfung: Erhielt abgeschwächte Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Während der Studie sind keine Impfstoffe außer inaktivierten Impfstoffen (z.B. inaktivierter Influenza-Impfstoff) erlaubt.
• Vorherige Immuntherapie: Vorgeschichte von Immuntherapie (einschließlich Anti-CTLA-4/Anti-PD-L1 oder anderen Wirkstoffen) mit irgendwelchen ungelösten irAEs > Grad 1 vor der ersten Dosis oder Vorgeschichte von irAEs ≥ Grad 3. Auch bekannte Allergie gegen eine beliebige Komponente der CREPT-618-Formulierung.
• Anderes: Erhielt Lebertransplantationsbewertung oder geplante Lebertransplantation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie geplant.

Psychologische/Compliance-Probleme: Patienten mit psychischer Störung oder schlechter Compliance.

Substanzmissbrauch: Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.

Schwangerschaft/Stillzeit: Schwangere oder stillende weibliche Patienten. Schwangerschaft ist definiert als positiver Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments.

Ermessen des Prüfers: Jede andere schwere körperliche oder geistige Erkrankung oder abnormer Laborbefund, die der Prüfer als für diese Studie ungeeignet für den Patienten erachtet.