Фаза I исследования препарата CREPT-618 при местно-распространенной ГЦР

Критерии включения:

• Возраст: 18-75 лет.
• Диагноз: Пациенты с гистологически подтвержденным местно-распространенным или прогрессирующим гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) (стадия BCLC C или не подлежащие радикальному лечению).
• Статус гепатита B: Неактивная инфекция вируса гепатита B с отрицательной вирусной нагрузкой HBV-ДНК.
• Информированное согласие: Способность понимать и добровольно подписывать форму информированного согласия.
• Предыдущее лечение: Неэффективность предшествующего стандартного лечения.
• Общее состояние по шкале ECOG: Показатель общего состояния по шкале ECOG 0-2.
• Измеряемое заболевание: Наличие хотя бы одного измеряемого очага по критериям RECIST 1.1.
• Статус биомаркеров: Должен быть способен предоставить как минимум шесть неокрашенных стекол для тестирования, подтверждающих двойную позитивность по рецепторам CREPT и ASGPR в ткани рака печени. Альтернативно, может быть выполнена биопсия опухоли для подтверждения двойной позитивности по CREPT и ASGPR. H-индекс должен быть более 50% с интенсивностью окрашивания 2+.
• Функция органов: Приемлемая функция основных органов, определяемая следующими лабораторными значениями: Тромбоциты ≥ 70 × 10^9/л Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10^9/л Гемоглобин ≥ 90 г/л Удлинение протромбинового времени ≤ 6 секунд Почечная функция: Клиренс креатинина (Ccr) > 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
• Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Контрацепция: Мужчины и женщины детородного потенциала должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции (гормональные, барьерные или воздержание) во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения.
• Соблюдение режима: Пациенты должны быть соблюдающими и готовыми придерживаться процедур наблюдения.

Критерии исключения:

- Предыдущее лечение:

a) Получали системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, цитокиновую терапию, иммунотерапию) или участвовали в других терапевтических клинических исследованиях в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Это включает препараты нитрозомочевины или митомицин C в течение 6 недель до первой дозы. Исключения: i) Пероральные фторпиримидиновые препараты или малые молекулярные таргетные агенты, полученные более чем за 2 недели или 5 периодов полувыведения до первой дозы (в зависимости от того, что дольше, но не более 28 дней).

ii) Традиционная китайская медицина для противоопухолевого лечения, полученная более чем за 2 недели до первой дозы.

iii) Паллиативная лучевая терапия, направленная на кости. b) Планировалось проведение крупной операции в течение 28 дней до начала исследования (диагностические биопсии разрешены).

c) Получали системные иммуностимуляторы в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до включения.

d) Использовали системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/сут или эквивалентная доза) или другие иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней до начала исследования. Исключения включают топические, офтальмологические, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды, или кратковременное использование кортикостероидов в профилактических целях.

• Аутоиммунное заболевание: Активное аутоиммунное заболевание или история аутоиммунного заболевания в течение последних 2 лет. Исключения: витилиго, болезнь Грейвса, болезнь Хашимото или псориаз, которые не требовали системного лечения в течение последних 2 лет.
• Тяжелая печеночная декомпенсация: Наличие любого из следующих симптомов или аномальных показателей тяжелой декомпенсации функции печени: Рефрактерный асцит (не поддающийся диуретикам или требующий частого парацентеза); Печеночная энцефалопатия ≥ 2 степени (критерии Вест-Хейвена); История или текущий спонтанный бактериальный перитонит (СБП); Гепаторенальный синдром; История кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка (в течение последних 3 месяцев); Печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром, тромбоз воротной вены (полная окклюзия) или другие тяжелые осложнения, связанные с печенью;
• Лабораторные значения: Общий билирубин > 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л) Альбумин < 2,8 г/дл (28 г/л) МНО > 2,3 или удлинение протромбинового времени > 6 секунд АЛТ или АСТ > 3 раза выше верхней границы нормы (АЛТ > 120 Ед/л, АСТ > 105 Ед/л) Натрий сыворотки < 130 ммоль/л Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л);

• Тяжелая инфекция/сопутствующие заболевания:

  1. Положительный результат на ВИЧ или известная история СПИДа.
  2. Положительный результат на вирус гепатита C (анти-HCV или HCV-РНК). (Пациенты с гепатитом B могут быть включены, если они получают и готовы продолжать противовирусное лечение в соответствии с местными рекомендациями).
  3. Интерстициальное заболевание легких, обструктивное заболевание легких, активный бронхоспазм или насыщение кислородом < 93% ("легочная недостаточность"), или любое другое активное или тяжелое легочное заболевание, которое может вызвать тяжелую дыхательную недостаточность.
• Нерасходящаяся токсичность: Нерасходящиеся токсичности от предшествующего противоопухолевого лечения, которые не восстановились до ≤ 1 степени. Исключения могут включать токсичности, которые, по мнению исследователя, не представляют риска безопасности (например, алопеция, периферическая нейропатия 2 степени или стабильный гипотиреоз на заместительной гормональной терапии).
• Сопутствующие заболевания: Неконтролируемый диабет (глюкоза натощак > 200 мг/дл или 11,1 ммоль/л), тяжелое сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA) и т.д.
• Метастазы в головной мозг: Пациенты с симптоматичными активными метастазами в головной мозг или мозговые оболочки, первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в ЦНС, не поддающимися местному лечению. Пациенты с бессимптомными или стабильными метастазами в ЦНС в течение как минимум 28 дней без использования стероидов и подтвержденными как стабильные при скрининговом сканировании, могут быть включены.
• Другие злокачественные новообразования: История других активных злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, папиллярного рака щитовидной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы или других злокачественных новообразований, по которым пациент был свободен от заболевания более 5 лет.
• Вакцинация: Получали живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Во время исследования не разрешаются никакие вакцины, кроме инактивированных (например, инактивированная вакцина против гриппа).
• Предшествующая иммунотерапия: История иммунотерапии (включая анти-CTLA-4/анти-PD-L1 или другие агенты) с любыми неразрешившимися irAE > 1 степени до первой дозы, или история irAE ≥ 3 степени. Также, известная аллергия на любой компонент препарата CREPT-618.
• Другое: Получали оценку на трансплантацию печени или планировали трансплантацию печени в течение 4 недель до первой дозы, или планировали во время исследования.

Психологические/проблемы с соблюдением режима: Пациенты с психическим расстройством или плохой приверженностью.

Злоупотребление веществами: Известная история злоупотребления алкоголем или наркотиками.

Беременность/лактация: Беременные или кормящие женщины. Беременность определяется как положительный лабораторный тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.

Усмотрение исследователя: Любое другое тяжелое физическое или психическое заболевание или аномальный лабораторный показатель, который, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для данного исследования.