En fase I-studie av CREPT-618 i lokalt avansert HCC

Inklusjonskriterier:

• Alder: 18–75 år.
• Diagnose: Pasienter med histologisk bekreftet lokal eller avansert hepatocellulært karcinom (HCC) (BCLC-stadium C eller ikke egnet for kurativ behandling).
• Hepatitt B-status: Inaktiv hepatitt B-virusinfeksjon med negativ HBV-DNA-virallast.
• Informert samtykke: Evne til å forstå og frivillig signere informert samtykkeskjema.
• Tidligere behandling: Tidligere standardbehandling har feilet.
• ECOG-yteevne: ECOG-yteevnescore på 0–2.
• Målbar sykdom: Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
• Biomarkørstatus: Må kunne tilby minst seks ufargede glass for testing som bekrefter både CREPT- og ASGPR-reseptorpositivitet i leverkreftvev. Alternativt kan en tumorbiopsi utføres for å bekrefte CREPT- og ASGPR-dobbeltpositivitet. H-score må være større enn 50 % med en fargeintensitet på 2+.
• Organfunksjon: Akseptabel hovedorganfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier: Blodplater ≥ 70 × 10^9/L, nøytrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, protrombintidsforlengelse ≤ 6 sekunder, nyrefunksjon: kreatininklarering (Ccr) > 50 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen).
• Leveforventning: Forventet leveforventning på minst 3 måneder.
• Prevensjon: Mannlige og kvinnelige pasienter med barnepotensial må samtykke til å bruke effektiv prevensjon (hormonell, barriere eller avholdenhet) under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinnelige pasienter med barnepotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før inkludering.
• Overholdelse: Pasienter må være samarbeidsvillige og villige til å følge oppfølgingsprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

- Tidligere behandling:

a) Mottatt systemisk antikreftbehandling (kjemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, cytokinterapi, immunterapi) eller deltatt i andre terapeutiske kliniske studier innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Dette inkluderer nitrosouréamedisiner eller mitomycin C innen 6 uker før første dose. Unntak: i) Orale fluoropyrimidinmedisiner eller småmolekylære målrettede midler mottatt mer enn 2 uker eller 5 halveringstider før første dose (avhengig av hva som er lengst, men ikke over 28 dager).

ii) Tradisjonell kinesisk medisin for antikreftbehandling mottatt mer enn 2 uker før første dose.

iii) Palliativ beinrettet stråleterapi. b) Planlagt større kirurgi innen 28 dager før start av studien (diagnostiske biopsier er tillatt).

c) Mottatt systemiske immunstimulanter innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før inkludering.

d) Brukt systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/d eller tilsvarende dose) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før start av studien. Unntak inkluderer topikale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider, eller kortvarig bruk av kortikosteroider til profylaktiske formål.

• Autoimmun sykdom: Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom de siste 2 årene. Unntak: vitiligo, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller psoriasis som ikke krevde systemisk behandling de siste 2 årene.
• Alvorlig leverdekompensasjon: Tilstedeværelse av noen av følgende symptomer eller unormale indikatorer på alvorlig leversvikt: Refraktær ascites (ikke responsiv på diuretika eller krever hyppig parasentese); Hepatisk encefalopati ≥ grad 2 (West Haven-kriterier); Historikk med eller nåværende spontan bakteriell peritonitt (SBP); Hepatorenalt syndrom; Historikk med esofagogastrisk varixblødning (innen de siste 3 månedene); Hepatisk hydrothorax, hepatopulmonalt syndrom, portalvenetrombose (fullstendig okklusjon), eller andre alvorlige leverrelaterte komplikasjoner.
• Laboratorieverdier: Total bilirubin > 3 mg/dL (51,3 µmol/L), albumin < 2,8 g/dL (28 g/L), INR > 2,3 eller protrombintidsforlengelse > 6 sekunder, ALT eller AST > 3 ganger øvre normalgrense (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L), serum natrium < 130 mmol/L, serum kreatinin > 1,5 mg/dL (133 µmol/L).

• Alvorlig infeksjon/sykdom:

  1. Positiv for HIV eller kjent historikk med AIDS.
  2. Positiv for hepatitt C-virus (anti-HCV eller HCV-RNA). (Pasienter med hepatitt B kan inkluderes hvis de mottar og er villige til å fortsette antiviral behandling i henhold til lokale retningslinjer).
  3. Interstitiell lunge sykdom, obstruktiv lunge sykdom, aktiv bronkospasme, eller oksygenmetning < 93 % («lungeinsuffisiens»), eller annen aktiv eller alvorlig lunge sykdom som kan forårsake alvorlig respirasjonssvikt.
• Uoppklart toksisitet: Uoppklarte toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling som ikke har bedret seg til ≤ grad 1. Unntak kan inkludere toksisiteter som vurderes av forskeren ikke utgjør en sikkerhetsrisiko (f.eks. hårtap, grad 2 perifer nevropati, eller stabil hypotyreose på hormonerstattende behandling).
• Sykdom: Ukontrollert diabetes (fastende blodsukker > 200 mg/dL eller 11,1 mmol/L), alvorlig kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt de siste 6 månedene, ustabil angina, NYHA klasse III–IV hjertesvikt), osv.
• Hjernemetastaser: Pasienter med symptomatiske aktive hjerne- eller meningeale metastaser, primære sentralnervesystem (CNS) svulster, eller CNS-metastaser hvor lokalbehandling har feilet. Pasienter med asymptomatiske eller stabile CNS-metastaser i minst 28 dager uten steroidbruk og bekreftet stabile på screeningskanning kan inkluderes.
• Andre maligniteter: Historikk med annen aktiv malignitet innen 5 år før inkludering, unntatt basalcelle- eller spinalecellehudkreft, cervixcarcinoma in situ, papillær thyreoideakreft, duktalt carcinoma in situ i brystet, eller annen malignitet hvor pasienten har vært sykdomsfri i mer enn 5 år.
• Vaksinasjon: Mottatt levende dempede vaksiner innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet. Under studien er ingen vaksiner annet enn inaktiverte vaksiner (f.eks. inaktivert influensavaksine) tillatt.
• Tidligere immunterapi: Historikk med immunterapi (inkludert anti-CTLA-4/anti-PD-L1 eller andre midler) med uoppklarte irAEs > grad 1 før første dose, eller historikk med irAEs ≥ grad 3. Også kjent allergi mot noe komponent i CREPT-618-formuleringen.
• Annet: Mottatt levertransplantasjonsvurdering eller planlagt levertransplantasjon innen 4 uker før første dose, eller planlagt under studien.

Psykologiske/overholdelsesproblemer: Pasienter med psykisk lidelse eller dårlig overholdelse.

Rusmisbruk: Kjent historikk med alkohol- eller narkotikamisbruk.

Graviditet/amning: Gravide eller ammende kvinnelige pasienter. Graviditet defineres som positiv laboratorietest for human koriongonadotropin (hCG) innen 7 dager før start av studiemedikamentet.

Forskerens skjønn: Annen alvorlig fysisk eller psykisk sykdom eller unormal laboratoriefunn som forskeren mener gjør pasienten uegnet for denne studien.