Um Estudo de Fase I de CREPT-618 em CHC Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

• Idade: 18-75 anos.
• Diagnóstico: Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avançado ou avançado confirmado histologicamente (estádio BCLC C ou inelegível para tratamento curativo).
• Estado da Hepatite B: Infecção inativa pelo vírus da hepatite B com carga viral negativa de ADN do VHB.
• Consentimento Informado: Capacidade de compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
• Tratamento Prévio: Falha de tratamento padrão prévio.
• Estado de Desempenho ECOG: Pontuação de estado de desempenho ECOG de 0-2.
• Doença Mensurável: Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Estado do Biomarcador: Deve ser capaz de fornecer pelo menos seis lâminas não coradas para teste, confirmando a positividade dos recetores CREPT e ASGPR no tecido do cancro do fígado. Alternativamente, pode ser realizada uma biópsia tumoral para confirmar a dupla positividade CREPT e ASGPR. O H-score deve ser superior a 50% com uma intensidade de coloração de 2+.
• Função Orgânica: Função orgânica principal aceitável conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais: Plaquetas ≥ 70 × 10^9/L Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Prolongamento do tempo de protrombina ≤ 6 segundos Função renal: Clearance de creatinina (Ccr) > 50 ml/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Expectativa de Vida: Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Contraceção: Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar contraceção eficaz (hormonal, de barreira ou abstinência) durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez no soro negativo nos 7 dias anteriores à inscrição.
• Cumprimento: Os pacientes devem ser cumpridores e dispostos a aderir aos procedimentos de seguimento.

Critérios de Exclusão:

- Tratamento Prévio:

a) Recebeu terapia anti-tumoral sistémica (quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia de citocinas, imunoterapia) ou participou em outros estudos clínicos terapêuticos nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Isto inclui medicamentos com nitrosoureia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira dose. Exceções: i) Medicamentos fluoropirimidínicos orais ou agentes alvo de pequenas moléculas recebidos mais de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose (o que for mais longo, mas não excedendo 28 dias).

ii) Medicina tradicional chinesa para tratamento anti-tumoral recebida mais de 2 semanas antes da primeira dose.

iii) Radioterapia paliativa dirigida ao osso. b) Planeado para realizar cirurgia maior dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo (biópsias diagnósticas são permitidas).

c) Recebeu imunostimulantes sistémicos nas 4 semanas ou 5 meias-vidas anteriores à inscrição (o que for mais longo).

d) Usou corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/d ou dose equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Exceções incluem corticosteroides tópicos, oftálmicos, intra-articulares, intranasais e inalados, ou uso a curto prazo de corticosteroides para fins profiláticos.

• Doença Autoimune: Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos. Exceções: vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto ou psoríase que não necessitaram de tratamento sistémico nos últimos 2 anos.
• Descompensação Hepática Grave: Presença de qualquer um dos seguintes sintomas ou indicadores anormais de descompensação grave da função hepática: Ascite refratária (não responsiva a diuréticos ou que necessita de paracentese frequente); Encefalopatia hepática ≥ Grau 2 (critérios de West Haven); História de ou peritonite bacteriana espontânea (PBE) atual; Síndrome hepatorrenal; História de hemorragia por varizes esofagogástricas (nos últimos 3 meses); Hidrotórax hepático, síndrome hepatopulmonar, trombose da veia porta (oclusão completa), ou outras complicações hepáticas graves relacionadas;
• Valores Laboratoriais: Bilirrubina total > 3 mg/dL (51,3 μmol/L) Albumina < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 ou prolongamento do tempo de protrombina > 6 segundos ALT ou AST > 3 vezes o limite superior do normal (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Sódio sérico < 130 mmol/L Creatinina sérica > 1,5 mg/dL (133 μmol/L);

• Infeção Grave/Comorbilidades:

  1. Positivo para VIH ou história conhecida de SIDA.
  2. Positivo para vírus da hepatite C (anti-VHC ou ARN do VHC). (Pacientes com hepatite B podem ser incluídos se estiverem a receber e dispostos a continuar o tratamento antiviral de acordo com as diretrizes locais).
  3. Doença pulmonar intersticial, doença pulmonar obstrutiva, broncoespasmo ativo, ou saturação de oxigénio < 93% ("insuficiência pulmonar"), ou qualquer outra doença pulmonar ativa ou grave que possa causar angústia respiratória grave.
• Toxicidade Não Resolvida: Toxicidades não resolvidas de tratamento anti-cancro prévio que não recuperaram para ≤ Grau 1. Exceções podem incluir toxicidades que o investigador considere não apresentar risco de segurança (por exemplo, alopecia, neuropatia periférica Grau 2, ou hipotiroidismo estável em terapia de substituição hormonal).
• Comorbilidades: Diabetes não controlada (glicemia em jejum > 200 mg/dL ou 11,1 mmol/L), doença cardiovascular grave (por exemplo, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV), etc.
• Metástases Cerebrais: Pacientes com metástases cerebrais ou meníngeas ativas sintomáticas, tumores primários do sistema nervoso central (SNC), ou metástases do SNC que falharam o tratamento local. Pacientes com metástases do SNC assintomáticas ou estáveis por pelo menos 28 dias sem uso de esteroides e confirmadas como estáveis numa tomografia de rastreio podem ser incluídos.
• Outras Neoplasias Malignas: História de outras neoplasias malignas ativas nos 5 anos anteriores à inscrição, excluindo cancro da pele de células basais ou escamosas, carcinoma in situ do colo do útero, cancro da tiroide papilar, carcinoma ductal in situ da mama, ou outras neoplasias malignas das quais o paciente esteve livre de doença por mais de 5 anos.
• Vacinação: Recebeu vacinas vivas atenuadas nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Durante o estudo, não são permitidas vacinas além das inativadas (por exemplo, vacina contra a gripe inativada).
• Imunoterapia Prévia: História de imunoterapia (incluindo anti-CTLA-4/anti-PD-L1 ou outros agentes) com quaisquer iAEs não resolvidos > Grau 1 antes da primeira dose, ou história de iAEs ≥ Grau 3. Além disso, alergia conhecida a qualquer componente da formulação CREPT-618.
• Outros: Submetido a avaliação para transplante hepático ou planeado transplante hepático nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou planeado durante o estudo.

Problemas Psicológicos/Cumprimento: Pacientes com perturbação mental ou mau cumprimento.

Abuso de Substâncias: História conhecida de abuso de álcool ou drogas.

Gravidez/Lactação: Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar. Gravidez é definida como um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriónica humana (hCG) nos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.

Discrição do Investigador: Qualquer outra doença física ou mental grave ou achado laboratorial anormal que o investigador considere tornar o paciente inadequado para este estudo.