Een fase I-studie van CREPT-618 bij lokaal gevorderd HCC

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: 18-75 jaar.
• Diagnose: Patiënten met histologisch bevestigd lokaal of gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC) (BCLC-stadium C of niet in aanmerking komend voor curatieve behandeling).
• Hepatitis B-status: Inactieve hepatitis B-virusinfectie met negatieve HBV-DNA-virale lading.
• Geïnformeerde toestemming: Vermogen om het toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen.
• Eerdere behandeling: Eerdere standaardbehandeling mislukt.
• ECOG-prestatiestatus: ECOG-prestatiestatus score van 0-2.
• Meetbare ziekte: Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria.
• Biomarkerstatus: Moet ten minste zes ongemonsterde glaasjes kunnen leveren voor testen, die zowel CREPT- als ASGPR-receptorpositiviteit in leverkankerweefsel bevestigen. Alternatief kan een tumorbiopsie worden uitgevoerd om CREPT- en ASGPR-dubbelpositiviteit te bevestigen. H-score moet groter zijn dan 50% met een kleuringsintensiteit van 2+.
• Orgaanfunctie: Acceptabele belangrijke orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden: Bloedplaatjes ≥ 70 × 10^9/L Neutrofielen ≥ 1,5 × 10^9/L Hemoglobine ≥ 90 g/L Protrombinetijdverlenging ≤ 6 seconden Nierfunctie: Creatinineklaring (Ccr) > 50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule).
• Levensverwachting: Verwachte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
• Anticonceptie: Mannelijke en vrouwelijke patiënten met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (hormonaal, barrière of onthouding) tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Vrouwelijke patiënten met kinderwens moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór inschrijving.
• Naleving: Patiënten moeten compliant zijn en bereid zijn om follow-upprocedures na te leven.

Exclusiecriteria:

- Eerdere behandeling:

a) Heeft systemische antitumortherapie (chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, cytokinetherapie, immunotherapie) ontvangen of heeft deelgenomen aan andere therapeutische klinische studies binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Dit omvat nitroso-ureumgeneesmiddelen of mitomycine C binnen 6 weken vóór de eerste dosis. Uitzonderingen: i) Orale fluoropyrimidinegeneesmiddelen of kleine molecuul gerichte middelen ontvangen meer dan 2 weken of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis (afhankelijk van wat langer is, maar niet meer dan 28 dagen).

ii) Traditionele Chinese geneeskunde voor antitumorbehandeling ontvangen meer dan 2 weken vóór de eerste dosis.

iii) Palliatieve botgerichte radiotherapie. b) Gepland om een grote operatie te ondergaan binnen 28 dagen vóór de start van de studiebehandeling (diagnostische biopsieën zijn toegestaan).

c) Heeft systemische immunostimulantia ontvangen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór inschrijving.

d) Heeft systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/d of equivalente dosis) of andere immunosuppressiva gebruikt binnen 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling. Uitzonderingen zijn onder meer topische, oftalmische, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden, of kortdurend gebruik van corticosteroïden voor profylactische doeleinden.

• Auto-immuunziekte: Actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte binnen de afgelopen 2 jaar. Uitzonderingen: vitiligo, ziekte van Graves, ziekte van Hashimoto, of psoriasis die binnen de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling vereiste.
• Ernstige leverdecompensatie: Aanwezigheid van een van de volgende symptomen of abnormale indicatoren van ernstige leverfunctiedecompensatie: Refractair ascites (ongevoelig voor diuretica of frequente paracentese vereist); Hepatische encefalopathie ≥ Graad 2 (West Haven-criteria); Voorgeschiedenis van of huidige spontane bacteriële peritonitis (SBP); Hepatorenaal syndroom; Voorgeschiedenis van oesofagogastrale variceale bloeding (binnen de laatste 3 maanden); Hepatische hydrothorax, hepatopulmonaal syndroom, portale veneuze trombose (volledige occlusie), of andere ernstige levergerelateerde complicaties;
• Laboratoriumwaarden: Totaal bilirubine > 3 mg/dL (51,3 µmol/L) Albumine < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 of protrombinetijdverlenging > 6 seconden ALT of AST > 3 keer de bovengrens van normaal (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Serum natrium < 130 mmol/L Serum creatinine > 1,5 mg/dL (133 µmol/L);

• Ernstige infectie/comorbiditeiten:

  1. Positief voor HIV of een bekende voorgeschiedenis van AIDS.
  2. Positief voor hepatitis C-virus (anti-HCV of HCV-RNA). (Patiënten met hepatitis B kunnen worden opgenomen als zij antivirale behandeling ontvangen en bereid zijn deze voort te zetten volgens lokale richtlijnen).
  3. Interstitiële longziekte, obstructieve longziekte, actieve bronchospasme, of zuurstofsaturatie < 93% ("longinsufficiëntie"), of elke andere actieve of ernstige longziekte die ernstige respiratoire distress kan veroorzaken.
• Ongeresolveerde toxiciteit: Ongeresolveerde toxiciteiten van eerdere antikankerbehandeling die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1. Uitzonderingen kunnen toxiciteiten omvatten die door de onderzoeker worden beoordeeld als geen veiligheidsrisico vormen (bijv. alopecia, Graad 2 perifere neuropathie, of stabiele hypothyreoïdie op hormoonvervangende therapie).
• Comorbiditeiten: Ongecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose > 200 mg/dL of 11,1 mmol/L), ernstige cardiovasculaire ziekte (bijv. myocardinfarct binnen de laatste 6 maanden, instabiele angina, NYHA Klasse III-IV hartfalen), enz.
• Herssenmetastasen: Patiënten met symptomatische actieve hersen- of meningeale metastasen, primaire centrale zenuwstelsel (CZS) tumoren, of CZS-metastasen waarbij lokale behandeling heeft gefaald. Patiënten met asymptomatische of stabiele CZS-metastasen gedurende ten minste 28 dagen zonder steroïdegebruik en bevestigd als stabiel op een screeningsscan kunnen worden opgenomen.
• Andere maligniteiten: Een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 5 jaar vóór inschrijving, exclusief basaalcel- of plaveiselcel huidkanker, cervixcarcinoom in situ, papillair schildkliercarcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst, of andere maligniteiten waarbij de patiënt meer dan 5 jaar ziektevrij is geweest.
• Vaccinatie: Heeft levend verzwakte vaccins ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Tijdens de studie zijn geen andere vaccins dan geïnactiveerde vaccins (bijv. geïnactiveerd influenzavaccin) toegestaan.
• Eerdere immunotherapie: Voorgeschiedenis van immunotherapie (inclusief anti-CTLA-4/anti-PD-L1 of andere middelen) met ongeresolveerde irAEs > Graad 1 vóór de eerste dosis, of een voorgeschiedenis van irAEs ≥ Graad 3. Ook bekende allergie voor enig bestanddeel van de CREPT-618-formulering.
• Andere: Heeft levertransplantatie-evaluatie ontvangen of geplande levertransplantatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of gepland tijdens de studie.

Psychologische/nalevingsproblemen: Patiënten met een psychische stoornis of slechte naleving.

Substantie misbruik: Bekende voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.

Zwangerschap/lactatie: Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten. Zwangerschap wordt gedefinieerd als een positieve laboratoriumtest voor humaan choriongonadotrofine (hCG) binnen 7 dagen vóór aanvang van het studiegeneesmiddel.

Onderzoekersdiscretie: Elke andere ernstige lichamelijke of geestelijke ziekte of abnormale laboratoriumbevinding waarvan de onderzoeker van mening is dat deze de patiënt ongeschikt maakt voor deze studie.