Tutkimus CREPT-618:sta paikallisesti edenneessä HCC:ssä vaiheessa I

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä: 18–75 vuotta.
• Diagnoosi: Potilailla, joilla on histologisesti varmistettu paikallinen tai edistynyt maksasyöpä (HCC) (BCLC-vaihe C tai kelpaamaton parantavaan hoitoon).
• Hepatitis B -tila: Passiivinen hepatiitti B -virustartunta negatiivisella HBV-DNA-virustiheydellä.
• Tietoon perustuva suostumus: Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuva suostumuslomake.
• Aiempi hoito: Aiempi vakiintunut hoito on epäonnistunut.
• ECOG-toimintakyky: ECOG-toimintakykypistemäärä 0–2.
• Mitattu sairaus: Vähintään yksi määritettävissä oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
• Biomarkkeritila: On pystyttävä antamaan vähintään kuusi värjäämätöntä preparaattia testausta varten, jotka vahvistavat sekä CREPT- että ASGPR-reseptorien positiivisuuden maksasyöpäkudoksessa. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kasvainbiopsia CREPT- ja ASGPR-kaksoispositiivisuuden vahvistamiseksi. H-pistemäärän on oltava yli 50 % värjäysintensiteetillä 2+.
• Eliintoiminta: Hyväksyttävä pääelinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen määrittelemänä: Verihiutaleet ≥ 70 × 10^9/l, neutrofiilit ≥ 1,5 × 10^9/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l, protrombiiniajan piteneminen ≤ 6 sekuntia, munuaistoiminta: kreatiniinipuhdistus (Ccr) > 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla).
• Elinaika: Odotettavissa oleva elinaika vähintään 3 kuukautta.
• Ehkäisy: Lapsettomuusikäiset mies- ja naispotilaat sitoutuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä (hormonaalista, estettä tai pidättyväisyyttä) tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Lapsettomuusikäisten naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskausnäyte 7 päivän kuluessa ennen osallistumista.
• Yhteistyökyky: Potilaiden on oltava yhteistyökykyisiä ja halukkaita noudattamaan seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

- Aiempi hoito:

a) Saanut systemaattista antikasvainhoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, sytokiinihoitoa, immunoterapiaa) tai osallistunut muihin terapeuttisiin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Tämä sisältää nitrosourealääkkeet tai mitomyysiini C:n 6 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Poikkeukset: i) Suun kautta annetut fluoropyrimidiinilääkkeet tai pienimolekyyliset kohdennettuun hoitoon tarkoitetut aineet, jotka on saatu yli 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä annosta (kumpi on pidempi, mutta ei ylitä 28 päivää).

ii) Perinteinen kiinalainen lääkitys antikasvainhoitoon, joka on saatu yli 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.

iii) Palliatiivinen luustoon kohdistuva sädehoito.

b) Suunniteltu suurempaa leikkausta 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkua (diagnostiset biopsiat ovat sallittuja).

c) Saanut systemaattisia immunostimulantteja 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen osallistumista (kumpi on pidempi).

d) Käyttänyt systemaattisia kortikosteroideja (prednisoloni > 10 mg/vrk tai vastaava annos) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkua. Poikkeuksia ovat paikalliset, silmään, nivelissä, nenässä tai hengitettynä annetut kortikosteroidit tai kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö ehkäisyyn.

• Autoimmuunisairaus: Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden historia viimeisen 2 vuoden aikana. Poikkeukset: vitiligo, Gravesin tauti, Hashimoton tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaatineet systemaattista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
• Vakava maksan dekompensaatio: Yksikin seuraavista oireista tai poikkeavista indikaattoreista vakavasta maksatoiminnan dekompensaatiosta: Refraktaarinen askites (diureettien vaikutukseton tai vaatii useita parasenteesiä); Maksa-encefalopatia ≥ aste 2 (West Haven -kriteerit); Aiempi tai nykyinen spontaani bakteeriperitoniitti (SBP); Hepatorenaalinen oireyhtymä; Aiempi ruokatorven tai mahalaukun laskimolaajentumaverenvuoto (viimeisen 3 kuukauden aikana); Maksahydrotoraksi, hepatopulmonaalinen oireyhtymä, porttilaskimotromboosi (täydellinen tukkeuma) tai muut vakavat maksaan liittyvät komplikaatiot;
• Laboratorioarvot: Kokonaisbilirubiini > 3 mg/dl (51,3 μmol/l), albumiini < 2,8 g/dl (28 g/l), INR > 2,3 tai protrombiiniajan piteneminen > 6 sekuntia, ALT tai AST > 3 kertaa yläraja (ALT > 120 U/l, AST > 105 U/l), seerumin natrium < 130 mmol/l, seerumin kreatiniini > 1,5 mg/dl (133 μmol/l);

• Vakava infektio/samanaikaiset sairaudet:

  1. HIV-positiivinen tai tunnettu AIDS-historia.
  2. Hepatiitti C -viruspositiivinen (anti-HCV tai HCV-RNA). (Hepatiitti B -potilaat voidaan sisällyttää, jos he saavat ja ovat halukkaita jatkamaan antiviraalista hoitoa paikallisten ohjeiden mukaisesti).
  3. Interstisiaalikeuhkotauti, obstruktiivinen keuhkosairaus, aktiivinen keuhkoputkien supistuma tai happikyllästys < 93 % ("keuhkovajaus") tai mikä tahansa muu aktiivinen tai vakava keuhkosairaus, joka voi aiheuttaa vakavaa hengitysvaikeutta.
• Ratkaisematon myrkyllisyys: Aiemman syöpähoidon ratkaisemattomat myrkyllisyydet, jotka eivät ole palautuneet ≤ asteeseen 1. Poikkeuksia voivat olla myrkyllisyydet, jotka tutkijan mielestä eivät aiheuta turvallisuusriskiä (esim. kaljuus, asteen 2 ääreishermostovaurio tai stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonihoitolla).
• Samanaikaiset sairaudet: Hallitsematon diabetes (paastoverensokeri > 200 mg/dl tai 11,1 mmol/l), vakava sydän- ja verisuonisairaus (esim. sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epävakaa rintakipu, NYHA-luokan III–IV sydämen vajaatoiminta) jne.
• Aivometastaasit: Potilailla, joilla on oireelliset aktiiviset aivo- tai aivokalvometastaasit, primaariset keskushermoston (CNS) kasvaimet tai CNS-metastaasit, joissa paikallishoito on epäonnistunut. Potilaat, joilla on oireettomat tai vakaat CNS-metastaasit vähintään 28 päivää ilman steroidikäyttöä ja vakaat seulontakuvauksessa, voidaan sisällyttää.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet: Muiden aktiivisten pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden kuluessa ennen osallistumista, pois lukien basaliooma tai ihon levyepiteelikarsinooma, kohdunkaulan paikallinen syöpä, kilpirauhasen papillaarinen karsinooma, rinnan kanavan paikallinen karsinooma tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, joista potilas on ollut sairausvapaa yli 5 vuotta.
• Rokotus: Saanut eläviä heikennettyjä rokotteita 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Tutkimuksen aikana ei sallita muita rokotteita kuin inaktivoituja rokotteita (esim. inaktivoitu influenssarokote).
• Aiempi immunoterapia: Immunoterapiahistoria (mukaan lukien anti-CTLA-4/anti-PD-L1 tai muut aineet), jossa on ratkaisemattomia irAE:ita > aste 1 ennen ensimmäistä annosta, tai irAE-historia ≥ aste 3. Myös tunnettu allergia CREPT-618-muodostelman mihin tahansa osaan.
• Muut: Saanut maksansiirtoarvioinnin tai suunniteltu maksansiirto 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai suunniteltu tutkimuksen aikana.

Psykologiset/yhteistyökykyyn liittyvät ongelmat: Potilailla, joilla on mielenterveyden häiriö tai heikko yhteistyökyky.

Päihdekäyttö: Tunnettu alkoholi- tai huumeiden väärinkäyttöhistoria.

Raskaus/imetyksen: Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat. Raskaus määritellään positiiviseksi laboratoriotestiksi ihmisen korialgonadotropiini (hCG) 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloitusta.

Tutkijan harkinta: Mikä tahansa muu vakava fyysinen tai psyykkinen sairaus tai poikkeava laboratoriolöydös, jonka tutkijan mielestä tekee potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen.