Fáze I studie CREPT-618 u lokálně pokročilého HCC

Kritéria zařazení:

• Věk: 18–75 let.
• Diagnóza: Pacienti s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem (HCC) (BCLC stadium C nebo nevhodní pro kurativní léčbu).
• Stav hepatitidy B: Neaktivní infekce virem hepatitidy B s negativní virovou náloží HBV-DNA.
• Informovaný souhlas: Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu.
• Předchozí léčba: Selhání předchozí standardní léčby.
• Výkonnostní stav ECOG: Skóre výkonnostního stavu ECOG 0–2.
• Měřitelné onemocnění: Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska podle kritérií RECIST 1.1.
• Status biomarkerů: Musí být schopni poskytnout alespoň šest neobarvených řezů pro testování, potvrzující pozitivitu receptorů CREPT a ASGPR v tkáních karcinomu jater. Případně lze provést biopsii nádoru k potvrzení dvojité pozitivity CREPT a ASGPR. H-skóre musí být vyšší než 50 % s intenzitou barvení 2+.
• Funkce orgánů: Přijatelná funkce hlavních orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami: Destičky ≥ 70 × 10^9/l, neutrofily ≥ 1,5 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l, prodloužení protrombinového času ≤ 6 sekund, renální funkce: clearance kreatininu (Ccr) > 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Očekávaná délka života: Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce.
• Antikoncepce: Muži a ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (hormonální, bariérové nebo abstinence) během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léčiva. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením.
• Dodržování: Pacienti musí být dodržující a ochotní dodržovat následné procedury.

Kritéria vyloučení:

- Předchozí léčba:

a) Podstoupili systémovou protinádorovou léčbu (chemoterapie, radioterapie, biologická léčba, cytokinová terapie, imunoterapie) nebo se účastnili jiných terapeutických klinických studií do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva. To zahrnuje nitrosomočovinové léky nebo mitomycin C do 6 týdnů před první dávkou. Výjimky: i) Perorální fluoropyrimidinové léky nebo malé molekulární cílené látky podané více než 2 týdny nebo 5 poločasů před první dávkou (podle toho, co je delší, ale nepřesahující 28 dní).

ii) Tradiční čínská medicína k protinádorové léčbě podaná více než 2 týdny před první dávkou.

iii) Paliativní radioterapie zaměřená na kosti. b) Plánovaný větší chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením studijní léčby (diagnostické biopsie jsou povoleny).

c) Podstoupili systémové imunostimulanty do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zařazením.

d) Použili systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Výjimky zahrnují topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy nebo krátkodobé užívání kortikosteroidů pro profylaktické účely.

• Autoimunitní onemocnění: Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění v posledních 2 letech. Výjimky: vitiligo, Gravesova choroba, Hashimotova tyroiditida nebo psoriáza, která nevyžadovala systémovou léčbu v posledních 2 letech.
• Těžká dekompenzace jater: Přítomnost některého z následujících příznaků nebo abnormálních ukazatelů těžké dekompenzace jaterních funkcí: Refrakterní ascites (nereagující na diuretika nebo vyžadující časté paracentézy); Jaterní encefalopatie ≥ stupně 2 (West Havenova kritéria); Anamnéza nebo současná spontánní bakteriální peritonitida (SBP); Hepatorenální syndrom; Anamnéza krvácení z jícnových varixů (v posledních 3 měsících); Jaterní hydrotorax, hepatopulmonální syndrom, trombóza portální žíly (úplná okluze) nebo jiné závažné komplikace související s játry;
• Laboratorní hodnoty: Celkový bilirubin > 3 mg/dl (51,3 μmol/l), albumin < 2,8 g/dl (28 g/l), INR > 2,3 nebo prodloužení protrombinového času > 6 sekund, ALT nebo AST > 3× horní hranice normálu (ALT > 120 U/l, AST > 105 U/l), sérový sodík < 130 mmol/l, sérový kreatinin > 1,5 mg/dl (133 μmol/l);

• Těžká infekce/přidružená onemocnění:

  1. Pozitivní na HIV nebo známá anamnéza AIDS.
  2. Pozitivní na virus hepatitidy C (anti-HCV nebo HCV-RNA). (Pacienti s hepatitidou B mohou být zařazeni, pokud dostávají a jsou ochotni pokračovat v antivirové léčbě podle místních doporučení).
  3. Intersticiální plicní onemocnění, obstrukční plicní onemocnění, aktivní bronchospazmus nebo saturace kyslíkem < 93 % („plicní insuficience“) nebo jakékoli jiné aktivní nebo závažné plicní onemocnění, které může způsobit těžkou respirační tíseň.
• Nevyřešená toxicita: Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se neobnovila na stupeň ≤ 1. Výjimky mohou zahrnovat toxicity, které podle posouzení vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní riziko (např. alopecie, periferní neuropatie stupně 2 nebo stabilní hypotyreóza na hormonální substituční terapii).
• Přidružená onemocnění: Nekontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno > 200 mg/dl nebo 11,1 mmol/l), závažné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní angina, srdeční selhání NYHA třídy III–IV) atd.
• Metastázy do mozku: Pacienti s symptomatickými aktivními metastázami do mozku nebo mozkových plen, primárními nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami do CNS, u kterých selhala lokální léčba. Pacienti s asymptomatickými nebo stabilními metastázami do CNS po dobu alespoň 28 dnů bez užívání steroidů a potvrzenými jako stabilní na screeningovém vyšetření mohou být zařazeni.
• Jiné malignity: Anamnéza jiných aktivních malignit v průběhu 5 let před zařazením, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, papilárního karcinomu štítné žlázy, duktálního karcinomu in situ prsu nebo jiných malignit, u kterých je pacient bez onemocnění déle než 5 let.
• Očkování: Dostali živé atenuované vakcíny do 28 dnů před první dávkou studijního léčiva. Během studie nejsou povoleny žádné vakcíny kromě inaktivovaných (např. inaktivovaná vakcína proti chřipce).
• Předchozí imunoterapie: Anamnéza imunoterapie (včetně anti-CTLA-4/anti-PD-L1 nebo jiných látek) s jakoukoli nevyřešenou irAE > stupně 1 před první dávkou nebo anamnéza irAE ≥ stupně 3. Také známá alergie na kteroukoli složku přípravku CREPT-618.
• Jiné: Podstoupili hodnocení transplantace jater nebo plánovanou transplantaci jater do 4 týdnů před první dávkou nebo plánovanou během studie.

Psychologické/dodržovací problémy: Pacienti s duševní poruchou nebo špatnou compliance.

Zneužívání návykových látek: Známá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog.

Těhotenství/laktace: Těhotné nebo kojící pacientky. Těhotenství je definováno jako pozitivní laboratorní test na lidský choriový gonadotropin (hCG) do 7 dnů před zahájením studijního léčiva.

Uvážení vyšetřovatele: Jakékoli jiné závažné fyzické nebo duševní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který podle vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro tuto studii.