代謝不全関連脂肪性肝疾患（MAFLD）に関連する慢性腎臓病の病態と経口セマグルチドの治療反応性

NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）とメタボリックシンドロームは、腎臓の健康に大きな影響を及ぼす重要な世界的な健康問題として浮上しています。NAFLD、メタボリックシンドローム、CKD（慢性腎臓病）の相互作用は、基礎となるメカニズムと共通の病因経路の包括的な理解を必要とします。 これらの疾患が共有するリスク要因、分子メカニズム、遺伝的素因が、この関係の基礎を構成しています。

したがって、NAFLDと慢性腎機能障害の両方に併用効果のある治療アプローチは、この有害な相互作用の自然経過にプラスの影響を与えることが期待されます。

GLP1受容体作動薬（GLP1-RAs）は、主要な心血管イベントの減少において有効性が証明されている新規の強力な抗糖尿病薬です。 血糖降下作用に加えて、その有益な肝臓効果はAMPK/mTOR経路への影響に関連している可能性があります。 セマグルチドは、体重、アラニンアミノトランスフェラーゼ、肝臓脂肪変性、および硬さの有意な減少と関連していました。GLP1-RAsはまた、肝脂肪沈着、脂肪性肝炎、線維症などのNAFLDの組織学的特徴を改善する可能性があります。 GLP1-RAsは、CKDの発症を予防または進行を阻止する効果も示しています。 抗酸化作用と抗炎症作用を促進することも、減量、血圧、血糖降下とともに、この腎保護効果の決定要因の一つである可能性があります。

主要目的 - セマグルチド治療群と非治療群におけるCKDとNAFLDの進行を測定すること。

副次目的 - 1. 肝臓および腎臓の組織学検査を行うことにより、主要目的を確認するための動物モデル研究を実施すること。

研究対象集団 - NAFLDと診断されたすべての患者（2型糖尿病の有無を問わず）で、CKD（GFR<60 mL/minかつアルブミン尿（>330 mg/mmol））を有する患者が研究に含まれます。

研究計画 研究の種類 - 無作為化比較試験（RCT） 研究期間 - 3年 介入 - 経口セマグルチドを1日1回追加投与（3mgから14mgまで）。1日1回3mgから開始し、1日1回14mgまで増量します。 対照群 - 標準治療を受ける患者。

統計解析：カテゴリカル値は数、頻度、およびパーセンテージとして報告されました。 連続データは中央値と四分位範囲（IQR）、または平均値と標準偏差として報告されました。 カテゴリカル値の比較には、サンプルサイズに応じてカイ二乗検定／イェーツの補正を伴うカイ二乗検定／フィッシャーの正確確率検定が使用されました。 連続データの比較には、適切な場合に非対応t検定またはマンホイットニーU検定が使用され、統計解析には16が使用されました。 本研究の目的のために、p値が0.05未満を統計的有意性の値として採用しました。ITT解析およびPP解析が実施され、すべての有害事象が報告されます。

動物モデル 雄C57BL/6Jマウス（6週齢）を研究対象として選択します。マウスは、58 Kcal%脂肪とショ糖を含むげっ歯類用飼料（D12331- Research diets）を20～32週間給餌することにより肝疾患を誘発し、標準飼料を与えたマウスを対照群として含めます。 6週齢のマウスには、順応期間として2週間、標準飼料に高脂肪食を50%補給します。 その後、完全な高脂肪食が投与されます。

治療開始時の疾患状態を反映させるため、両群から動物を屠殺します。 肝臓と腎臓の組織学検査は投与開始時（ベースライン群）に実施され、他のエンドポイントと生化学的パラメータもこの時点で分析されます。

経口動物等価用量は、既知のセマグルチドのヒト用量を使用して計算されます。 経口セマグルチド錠は粉末状に粉砕され、蒸留水に再懸濁して経口強制投与に使用されます。 セマグルチドまたはビヒクル（蒸留水／生理食塩水）を1日1回、8～12週間経口投与し、体重、摂食量、および水分摂取量を毎日記録します。 インスリン抵抗性と高血糖を分析するため、20週目からインスリン耐性試験とグルコース耐性試験を毎週実施します。

研究終了時には、眼球後静脈叢から採血し、肝酵素、血漿脂質（ALT、AST、TG、TC）、血清尿素、クレアチニン、および血中尿素窒素の分析を行います。 尿は、市販のELISAキットを使用してアルブミンとクレアチニンを測定するために採取します。 採取した血漿サンプルは、市販のELISAキットを使用してアディポネクチン、レプチン、レジスチン、およびグレリンのレベルを測定するために使用されます。 動物はケタミンとキシラジンのカクテルで安楽死させられ、肝臓と腎臓の組織を採取、秤量し、組織学、遺伝子発現、およびその他の生化学的パラメータについてさらなる研究と推論のために分析します。

これらの期待される成果は、臨床研究および前臨床研究の両方を通じて検証された、セマグルチドのCKDとNAFLDの進行を遅らせる効果を実証し、これらの状態に対する治療オプションとしての潜在的な使用を支持することを目的としています。