Patogenese av kronisk nyresykdom assosiert med metabolisk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom (MAFLD) og behandlingsrespons av oral semaglutid.

NAFLD og metabolsk syndrom har fremstått som betydelige helseproblemer globalt, med vesentlige implikasjoner for nyrehelse. Sammenspillet mellom NAFLD, metabolsk syndrom og CKD krever en omfattende forståelse av de underliggende mekanismene og delte patogene veier. Deres delte risikofaktorer, molekylære mekanismer og genetisk disposisjon utgjør grunnlaget for dette forholdet.

Følgelig forventes behandlingstilnærminger med kombinert effekt i NAFLD og kronisk nyresvikt å ha positiv innvirkning på den naturlige historien til denne skadelige interaksjonen.

GLP1-R agonister GLP1-R agonister (GLP1-RAs) er nye potente antidiabetiske midler med dokumentert effekt i å redusere store uønskede kardiovaskulære hendelser. I tillegg til deres glukos-senkende virkning, kan deres gunstige levereffekter være relatert til påvirkning av AMPK/mTOR-veien. Semaglutide ble assosiert med betydelige reduksjoner i kroppsvekt, alaninaminotransferase, leversteatose og stivhet. GLP1-RAs kan også forbedre histologiske trekk ved NAFLD, som leverfettavleiring, steatohepatitt og fibrose. GLP1-RAs har vist fordeler i å hindre utvikling eller stoppe progresjon av CKD. Det fremmer også antioksidative og antiinflammatoriske handlinger som kan være blant de avgjørende faktorene i denne nyrebeskyttende effekten, sammen med vekttap, blodtrykk og glukos-senkning.

Primært mål – Å måle progresjon av CKD og NAFLD i Semaglutide-behandlet gruppe versus ubehandlet gruppe.

Sekundære mål – 1. Å utføre dyremodellstudier for å bekrefte det primære målet ved å utføre lever- og nyrehistologi.

Studiepopulasjon – Alle pasienter diagnostisert med NAFLD med eller uten DM type 2 med CKD (GFR <60 ml/min og albuminuri (>330 mg/mmol)) vil inkluderes i studien.

STUDIEPLAN Studie type – Randomisert kontrollert studie (RCT) Studieperiode – 3 år Intervensjon – tilsetting av oral semaglutide en gang daglig (starter fra 3 mg til 14 mg). Vi starter med 3 mg en gang daglig og går opp til 14 mg en gang daglig. Kontrollgruppe – pasienter som mottar standardbehandling.

Statistisk analyse: Kategoriske verdier ble rapportert som tall, frekvenser og prosenter. Kontinuerlige data ble rapportert som median og interkvartilområde (IQR) eller gjennomsnitt med standardavvik. Chi-kvadrat / Chi-kvadrat med Yates' korreksjon / Fisher-test ble brukt for å sammenligne kategoriske verdier avhengig av utvalgsstørrelsen. For å sammenligne kontinuerlige data ble uparet t-test eller Mann-Whitney brukt som passende. En p-verdi under 0,05 ble tilpasset som en verdi for statistisk signifikans for dette studiet. Intensjon til å behandle og per protokoll-analyse vil bli utført, og eventuelle bivirkninger vil bli rapportert.

DYREMODELL Mannlige C57BL/6J-mus (6 uker gamle) er valgt for studien. Mus vil bli indusert til leversykdom ved å mates med en gnagerdiett med 58 Kcal% fett og sukrose (D12331-Research Diets) i 20–32 uker, og mus på standard diett vil inkluderes som kontroller. 6 uker gamle mus vil mates med 50% tilskudd av høyt-fett diett med standard diett for akklimatisering i to uker. Etter dette vil en fullstendig høyt-fett diett administreres.

For å reflektere sykdomstilstanden ved behandlingsstart, vil dyr avlives fra begge grupper. Histologi for lever og nyre vil utføres ved dosestart (baseline-gruppe), andre endepunkter og biokjemiske parametere vil også analyseres på dette tidspunktet.

Oral dyreekvivalent dose vil beregnes ved å bruke kjent menneskedose av Semaglutide. Orale semaglutide-tabletter vil knuses til pulverform og resuspendert i destillert vann for oral gavage. Semaglutide eller kjøretøy (destillert vann/normalt saltvann) vil administreres oralt daglig i 8–12 uker, mens kroppsvekt, mat- og vanninntak overvåkes daglig. Ukentlig insulintoleransetest og glukosetoleransetest vil utføres fra starten av 20. uke for å analysere insulinresistens og hyperglykemi i musmodellen.

Ved studieterminering vil blodprøver tatt via retro-orbital samles for analyse av leverenzymer, plasmalipider (ALT, AST, TG og TC), serum urea, kreatinin og blodurea nitrogen. Urin vil samles for å måle albumin og kreatinin ved hjelp av kommersielt tilgjengelige ELISA-kits. Innhentede plasmaprøver vil brukes til å måle nivåer av adiponektin, leptin, resistin og ghrelin ved hjelp av kommersielt tilgjengelige ELISA-kits. Dyr vil avlives ved hjelp av ketamin og xylazin-cocktail, og lever- og nyrevev vil samles, veid og underlagt histologi, genuttrykk og andre biokjemiske parametere for videre studie og inferens.

Disse forventede leveransene har som mål å demonstrere effektiviteten av Semaglutide i å bremse progresjonen av CKD og NAFLD, validert gjennom både kliniske og prekliniske studier, og dermed støtte dens potensielle bruk som et terapeutisk alternativ for disse tilstandene.