Patogénese da Doença Renal Crónica Associada à Doença Hepática Gordurosa Associada à Disfunção Metabólica (MAFLD) e Resposta ao Tratamento com Semaglutida Oral.

A EHGNA e a síndrome metabólica emergiram como preocupações de saúde significativas a nível global, com implicações substanciais para a saúde renal. A interação entre a EHGNA, a síndrome metabólica e a DRC exige uma compreensão abrangente dos mecanismos subjacentes e das vias patogénicas partilhadas. Os seus fatores de risco, mecanismos moleculares e predisposição genética partilhados representam a base para esta relação.

Consequentemente, as abordagens de tratamento com eficácia combinada na EHGNA e na insuficiência renal crónica espera-se que tenham um impacto positivo na história natural desta interação deletéria.

Os agonistas do GLP1-R (GLP1-RAs) são novos agentes antidiabéticos potentes com eficácia comprovada na redução de eventos cardiovasculares adversos maiores. Para além da sua ação de redução da glicose, os seus efeitos hepáticos benéficos podem estar relacionados com a influência na via AMPK/mTOR. A semaglutida foi associada a diminuições significativas no peso corporal, alanina aminotransferase, esteatose hepática e rigidez. Os GLP1-RAs também podem melhorar as características histológicas na EHGNA, como a deposição de gordura no fígado, a esteato-hepatite e a fibrose. Os GLP1-RAs mostraram benefícios na prevenção do desenvolvimento ou na interrupção da progressão da DRC. A promoção de ações antioxidantes e anti-inflamatórias pode estar entre os fatores determinantes neste efeito renoprotetor, juntamente com a perda de peso, a pressão arterial e a redução da glicose.

Objetivo principal - Medir a progressão da DRC e da EHGNA no grupo tratado com Semaglutida versus o grupo não tratado.

Objetivos secundários - 1. Realizar estudos em modelos animais para confirmar o objetivo principal através da realização da histologia hepática e renal.

População do estudo - Todos os pacientes diagnosticados com EHGNA com ou sem DM Tipo 2 com DRC (TFG<60 ML/MIN E ALBUMINÚRIA (>330 MG/MMOL) serão incluídos no estudo.

PLANO DO ESTUDO Tipo de estudo - Ensaio Controlado Randomizado (ECR) Período do estudo - 3 anos Intervenção - adição de semaglutida oral uma vez por dia (começando com 3mg até 14 mg). Começaremos com 3mg uma vez por dia e aumentaremos até 14 mg uma vez por dia. Braço de controlo - pacientes a receber cuidados padrão.

Análise estatística: Os valores categóricos foram reportados como números, frequências e percentagens. Os dados contínuos foram reportados como mediana e intervalo interquartil (IIQ) ou média com desvio padrão. O teste do Qui-quadrado/Qui-quadrado com correção de Yates/teste de Fisher foi utilizado para comparar valores categóricos, dependendo do tamanho da amostra. Para comparar dados contínuos, foi utilizado o teste t não emparelhado ou o teste de Mann-Whitney, conforme apropriado, para a análise estatística. Um valor de p abaixo de 0,05 foi adotado como valor de significância estatística para este estudo. Será realizada uma análise por intenção de tratar e por protocolo, e qualquer evento adverso será reportado.

MODELO ANIMAL Serão selecionados para o estudo ratinhos machos C57BL/6J (6 semanas de idade). Os ratinhos serão induzidos a doença hepática alimentando-os com uma dieta para roedores com 58 Kcal% de gordura e sacarose (D12331 - Research diets) durante 20-32 semanas, e ratinhos numa dieta padrão serão incluídos como controlos. Ratinhos de 6 semanas de idade serão alimentados com 50% de suplementação de uma dieta rica em gordura com dieta padrão para aclimatação durante um período de duas semanas. Após isso, será administrada uma dieta completa rica em gordura.

Para refletir o estado da doença no início do tratamento, serão sacrificados animais de ambos os grupos. A histologia do fígado e do rim será realizada no início da dose (grupo de base), outros endpoints e parâmetros bioquímicos também serão analisados neste momento.

A dose equivalente oral para animais será calculada utilizando a dose humana conhecida de Semaglutida. Os comprimidos de semaglutida oral serão triturados em pó e ressuspensos em água destilada para gavagem oral. A semaglutida ou o veículo (água destilada/soro fisiológico) será administrado oralmente diariamente durante 8-12 semanas, enquanto o peso corporal, o consumo de alimento e água serão monitorizados diariamente. O teste de tolerância à insulina e o teste de tolerância à glicose serão realizados semanalmente a partir do início da 20ª semana para analisar a resistência à insulina e a hiperglicemia no modelo de ratinho.

No término do estudo, serão recolhidas amostras de sangue via retro-orbital para análise das enzimas hepáticas, lípidos plasmáticos (ALT, AST, TG e TC), ureia sérica, creatinina e azoto ureico no sangue. A urina será recolhida para medir albumina e creatinina utilizando kits ELISA comercialmente disponíveis. As amostras de plasma recolhidas serão utilizadas para medir os níveis de adiponectina, leptina, resistina e grelina utilizando kits ELISA comercialmente disponíveis. Os animais serão eutanasiados utilizando um coquetel de cetamina e xilazina, e os tecidos hepáticos e renais serão recolhidos, pesados e submetidos a histologia, expressão genética e outros parâmetros bioquímicos para estudo e inferência adicionais.

Estes resultados esperados visam demonstrar a eficácia da Semaglutida em retardar a progressão da DRC e da EHGNA, validados através de estudos clínicos e pré-clínicos, apoiando assim o seu uso potencial como uma opção terapêutica para estas condições.