Patogenesi della Malattia Renale Cronica Associata alla Malattia del Fegato Grasso Associata a Disfunzione Metabolica (MAFLD) e Risposta al Trattamento con Semaglutide Orale.

La NAFLD e la sindrome metabolica sono emerse come preoccupazioni sanitarie significative a livello globale, con notevoli implicazioni per la salute renale. L'interazione tra NAFLD, sindrome metabolica e CKD richiede una comprensione completa dei meccanismi sottostanti e delle vie patogenetiche condivise. I loro fattori di rischio condivisi, meccanismi molecolari e predisposizione genetica rappresentano la base di questa relazione.

Di conseguenza, gli approcci terapeutici con efficacia combinata nella NAFLD e nell'insufficienza renale cronica dovrebbero avere un impatto positivo sulla storia naturale di questa deleteria interazione.

Gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP1-RAs) sono nuovi potenti agenti antidiabetici con efficacia dimostrata nella riduzione dei principali eventi cardiovascolari avversi. Oltre alla loro azione ipoglicemizzante, i loro effetti benefici epatici possono essere correlati all'influenza sulla via AMPK/mTOR. Il semaglutide è stato associato a significative diminuzioni del peso corporeo, dell'alanina aminotransferasi, della steatosi epatica e della rigidità. I GLP1-RAs possono anche migliorare le caratteristiche istologiche della NAFLD, come il deposito di grasso epatico, la steatoepatite e la fibrosi. I GLP1-RAs hanno mostrato benefici nel prevenire lo sviluppo o arrestare la progressione della CKD. Promuove anche azioni antiossidanti e antinfiammatorie che potrebbero essere tra i fattori determinanti in questo effetto renoprotettivo, insieme alla perdita di peso, alla pressione sanguigna e all'abbassamento del glucosio.

Obiettivo primario: misurare la progressione della CKD e della NAFLD nel gruppo trattato con semaglutide rispetto al gruppo non trattato.

Obiettivi secondari: 1. Condurre studi su modelli animali per confermare l'obiettivo primario eseguendo l'istologia epatica e renale.

Popolazione dello studio: saranno inclusi nello studio tutti i pazienti diagnosticati con NAFLD con o senza DM di tipo 2 con CKD (GFR<60 ml/min e albuminuria (>330 mg/mmol).

PIANO DI STUDIO Tipo di studio: Studio controllato randomizzato (RCT) Periodo di studio: 3 anni Intervento: aggiunta di semaglutide orale una volta al giorno (da 3 mg a 14 mg). Inizieremo con 3 mg una volta al giorno e arriveremo fino a 14 mg una volta al giorno. Braccio di controllo: pazienti che ricevono la cura standard.

Analisi statistica: I valori categorici sono stati riportati come numeri, frequenze e percentuali. I dati continui sono stati riportati come mediana e intervallo interquartile (IQR) o media con deviazione standard. Il test del chi quadrato/chi quadrato con correzione di Yates/test di Fisher è stato utilizzato per confrontare i valori categorici in base alla dimensione del campione. Per confrontare i dati continui, sono stati utilizzati il test t non appaiato o il test di Mann-Whitney, come appropriato. Un valore p inferiore a 0,05 è stato adattato come valore di significatività statistica per questo studio. Saranno eseguite analisi per intenzione di trattare e per protocollo e qualsiasi evento avverso sarà segnalato.

MODELLO ANIMALE Sono stati selezionati per lo studio topi maschi C57BL/6J (di 6 settimane). I topi saranno indotti a sviluppare malattia epatica alimentandoli con una dieta per roditori con il 58% di calorie da grassi e saccarosio (D12331 - Research diets) per 20-32 settimane, e i topi con dieta standard saranno inclusi come controlli. I topi di 6 settimane saranno alimentati con un supplemento del 50% di dieta ad alto contenuto di grassi insieme alla dieta standard per un periodo di acclimatazione di due settimane. Successivamente sarà somministrata una dieta completamente ad alto contenuto di grassi.

Per riflettere lo stato della malattia all'inizio del trattamento, gli animali saranno sacrificati da entrambi i gruppi. L'istologia per fegato e rene sarà eseguita all'inizio della dose (gruppo baseline), e anche altri endpoint e parametri biochimici saranno analizzati in questo momento.

La dose equivalente animale orale sarà calcolata utilizzando la dose umana nota di semaglutide. Le compresse di semaglutide orale saranno frantumate in polvere e risospese in acqua distillata per il gavage orale. Il semaglutide o il veicolo (acqua distillata/soluzione fisiologica normale) sarà somministrato per via orale quotidianamente per 8-12 settimane, mentre il peso corporeo, il consumo di cibo e acqua saranno monitorati quotidianamente. Il test di tolleranza all'insulina e il test di tolleranza al glucosio saranno eseguiti settimanalmente a partire dalla 20a settimana per analizzare la resistenza all'insulina e l'iperglicemia nel modello murino.

Alla fine dello studio, il sangue campionato tramite prelievo retro-orbitale sarà raccolto per l'analisi degli enzimi epatici, dei lipidi plasmatici (ALT, AST, TG e TC), dell'urea sierica, della creatinina e dell'azoto ureico nel sangue. L'urina sarà raccolta per misurare l'albumina e la creatinina utilizzando kit ELISA disponibili in commercio. I campioni di plasma raccolti saranno utilizzati per misurare i livelli di adiponectina, leptina, resistina e grelina utilizzando kit ELISA disponibili in commercio. Gli animali saranno eutanasiati utilizzando un cocktail di ketamina e xilazina, e i tessuti epatici e renali saranno raccolti, pesati e sottoposti a istologia, espressione genica e altri parametri biochimici per ulteriori studi e inferenze.

Questi risultati attesi mirano a dimostrare l'efficacia del semaglutide nel rallentare la progressione della CKD e della NAFLD, validata attraverso studi sia clinici che preclinici, sostenendo così il suo potenziale utilizzo come opzione terapeutica per queste condizioni.