Patogenesen af kronisk nyresygdom associeret med metabolisk dysfunktions-associeret fedtleversygdom (MAFLD) og behandlingsrespons af oral semaglutid.

NAFLD og metabolisk syndrom er fremstået som betydelige sundhedsproblemer globalt med væsentlige implikationer for nyresundheden. Sammenspillet mellem NAFLD, metabolisk syndrom og CKD nødvendiggør en omfattende forståelse af de underliggende mekanismer og fælles patogene veje.
Deres fælles risikofaktorer, molekylære mekanismer og genetisk disposition udgør grundlaget for dette forhold.

Derfor forventes behandlingsmetoder med kombineret effektivitet i NAFLD og kronisk nyreskade at have en positiv indvirkning på den naturlige historie for denne skadelige interaktion.

GLP1-R-agonister GLP1-R-agonister (GLP1-RAs) er nye kraftfulde antidiabetiske midler med dokumenteret effektivitet i at reducere større uønskede kardiovaskulære hændelser.
Ud over deres glukosesænkende virkning kan deres gavnlige levereffekter være relateret til indflydelsen på AMPK/mTOR-vejen.
Semaglutid var associeret med signifikante reduktioner i kropsvægt, alaninaminotransferase, leversteatose og stivhed. GLP1-RAs kan også forbedre histologiske træk ved NAFLD, såsom leverfedtaflejring, steatohepatitis og fibrose.
GLP1-RAs har vist fordele i at forhindre udviklingen eller stoppe progressionen af CKD.
Det fremmer også antioxidative og antiinflammatoriske handlinger, som kan være blandt de afgørende faktorer i denne nyrebeskyttende effekt, sammen med vægttab, blodtryk og glukosesænkning.

Primært mål - At måle progressionen af CKD og NAFLD i Semaglutid-behandlet gruppe versus ikke-behandlet gruppe.

Sekundære mål - 1. At udføre dyremodelstudier for at bekræfte det primære mål ved at udføre lever- og nyrehistologi.

Studiepopulation - Alle patienter diagnosticeret med NAFLD med eller uden Type 2-diabetes med CKD (GFR <60 ml/min og albuminuri (>330 mg/mmol)) vil blive inkluderet i studiet.

STUDIEPLAN Studie type - Randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) Studieperiode - 3 år Intervention - tilføjelse af oral semaglutid en gang dagligt (startende fra 3 mg til 14 mg). Vi vil starte med 3 mg en gang dagligt og gå op til 14 mg en gang dagligt.
Kontrolgruppe - patienter, der modtager standardbehandling.

Statistisk analyse: Kategoriske værdier blev rapporteret som tal, hyppigheder og procenter.
Kontinuerlige data blev rapporteret som median og interkvartilområde (IQR) eller middelværdi med standardafvigelse.
Chi-kvadrat/Chi-kvadrat med Yates' korrektion/Fisher-test blev brugt til at sammenligne kategoriske værdier afhængigt af stikprøvestørrelsen.
Til sammenligning af kontinuerlige data blev uparret t-test eller Mann-Whitney brugt som passende. SPSS version 16 blev brugt til statistisk analyse.
En p-værdi under 0,05 blev anvendt som en værdi af statistisk signifikans for formålet med dette studie. Intention-to-treat og per-protokol-analyse vil blive udført, og enhver uønsket hændelse vil blive rapporteret.

DYREMODELL Han-C57BL/6J-mus (6 uger gamle) er udvalgt til studiet. Mus vil blive induceret til leversygdom ved fodring med en gnaverdiæt med 58 kcal% fedt og sukrose (D12331 - Research diets) i 20-32 uger, og mus på en standardfoderdiæt vil blive inkluderet som kontroller.
6 uger gamle mus vil blive fodret med 50% supplementering af en højfedtdiæt med standardfoderdiæt til akklimatisering i en periode på to uger.
Derefter vil en komplet højfedtdiæt blive administreret.

For at afspejle sygdomsstadiet ved behandlingsstart vil dyr fra begge grupper blive ofret.
Histologi for lever og nyre vil blive udført ved dosisstart (baseline-gruppe), andre slutpunkter og biokemiske parametre vil også blive analyseret på dette tidspunkt.

Oral dyreekvivalentdosis vil blive beregnet ved hjælp af kendt human dosis af Semaglutid.
Orale semaglutid-piller vil blive knust til pulverform og genopsuspendere i destilleret vand til oral gavage.
Semaglutid eller køretøj (destilleret vand/normalt saltvand) vil blive administreret oralt dagligt i 8-12 uger, mens kropsvægt, føde- og vandindtag vil blive overvåget dagligt.
Ugentlig insulintolerancetest og glucosetolerancetest vil blive udført fra starten af 20. uge for at analysere insulinresistens og hyperglykæmi i musemodellen.

Ved studiestop vil blodprøver taget via retro-orbital blive indsamlet til analyse af leverenzymer, plasmalipider (ALT, AST, TG og TC), serumharnstoff, kreatinin og blodharnstoffkvælstof.
Urin vil blive indsamlet for at målle albumin og kreatinin ved hjælp af kommercielt tilgængelige ELISA-sæt.
Indsamlede plasmaprøver vil blive brugt til at målle niveauer af adiponektin, leptin, resistin og ghrelin ved hjælp af kommercielt tilgængelige ELISA-sæt.
Dyr vil blive aflivet ved hjælp af ketamin- og xylazin-cocktail, og lever- og nyre væv vil blive indsamlet, vejet og udsat for histologi, genudtryk og andre biokemiske parametre til yderligere undersøgelse og slutning.

Disse forventede resultater har til formål at demonstrere effektiviteten af Semaglutid i at bremse progressionen af CKD og NAFLD, valideret gennem både kliniske og prækliniske studier, og derved støtte dens potentielle anvendelse som en terapeutisk mulighed for disse tilstande.