Kroonisen munuaissairauden patogeneesi metabolisen dysfunktion yhteydessä olevaan rasvamaksasairauteen (MAFLD) liittyen sekä suun kautta annettavan semaglutidin hoitovaste.

NAFLD ja metabolinen oireyhtymä ovat nousseet merkittäviksi terveyshuolenaiheiksi maailmanlaajuisesti, ja niillä on huomattavia vaikutuksia munuaisterveyteen. NAFLD:n, metabolisen oireyhtymän ja CKD:n välinen vuorovaikutus edellyttää kattavaa ymmärrystä taustalla olevista mekanismeista ja yhteisistä patogeenisista reiteistä. Niiden yhteiset riskitekijät, molekyylimekanismit ja geneettinen alttius muodostavat tämän suhteen perustan.

Tämän mukaisesti hoitomenetelmät, joilla on yhdistetty tehokkuus NAFLD:ssa ja kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa, odotetaan vaikuttavan myönteisesti tämän haitallisen vuorovaikutuksen luonnolliseen historiaan.

GLP1-R-agonistit GLP1-R-agonistit (GLP1-RAs) ovat uusia tehokkaita antidiabeettisia lääkkeitä, joiden tehokkuus suurten haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämisessä on todistettu. Glukoositasoa alentavan vaikutuksensa lisäksi niiden hyödylliset maksavaikutukset voivat liittyä vaikutukseen AMPK/mTOR-reitillä. Semaglutiidin yhteydessä havaittiin merkittäviä laskuja kehon painossa, alaniiniaminotransferaasissa, maksan rasvakudoksessa ja jäykkyydessä. GLP1-RAs saattavat myös parantaa NAFLD:n histologisia piirteitä, kuten maksan rasvan kertymistä, steatohepatiittia ja fibroosia. GLP1-RAs ovat osoittaneet hyötyjä CKD:n kehittymisen estämisessä tai etenemisen pysäyttämisessä. Se edistää myös antioksidatiivisia ja tulehdusta hillitseviä toimintoja, jotka voivat olla yksi määrittävistä tekijöistä tässä munuaissuojatehossa, yhdessä painonpudotuksen, verenpaineen ja glukoositasoa alentavan vaikutuksen kanssa.

Päämäärä - Mittata CKD:n ja NAFLD:n etenemistä semaglutiidia saaneessa ryhmässä verrattuna hoitamattomaan ryhmään.

Toissijaiset tavoitteet - 1. Suorittaa eläinmallitutkimuksia vahvistaakseen päämäärä suorittamalla maksa- ja munuaispatologiaa.

Tutkimuspopulaatio - Kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu NAFLD, joko ilman tai tyypin 2 diabeteksen kanssa, ja jolla on CKD (GFR<60 ML/MIN JA ALBUMINURIA (>330 MG/MMOL), sisällytetään tutkimukseen.

TUTKIMUSSUUNNITELMA Tutkimustyyppi - Satunnaistettu kontrolloitu koe (RCT) Tutkimusaika - 3 vuotta Interventio - lisätään suun kautta annettavaa semaglutiidia kerran päivässä (aloittaen 3 mg:sta 14 mg:aan). Aloitamme 3 mg:sta kerran päivässä ja siirrymme 14 mg:aan kerran päivässä. Kontrolliryhmä - potilaat, jotka saavat standardia hoitoa.

Tilastollinen analyysi: Kategoriset arvot raportoitiin lukumäärinä, frekvensseinä ja prosentteina. Jatkuva data raportoitiin mediaanina ja kvartiilivälinä (IQR) tai keskiarvona keskihajonnan kanssa. Khiin neliötestiä / Khiin neliötestiä Yaten korjauksella / Fisherin testiä käytettiin kategoristen arvojen vertailuun riippuen otoskoosta. Jatkuvan datan vertailuun käytettiin parittomien t-testiä tai Mann Whitney -testiä sopivasti, 16 käytettiin tilastolliseen analyysiin. P-arvo alle 0,05 otettiin käyttöön tilastollisen merkitsevyyden arvona tätä tutkimusta varten. Tarkoitus hoitaa - ja per protokolla -analyysit suoritetaan, ja kaikki haittatapahtumat raportoidaan.

ELÄINMALLI Tutkimukseen valitaan koirroksia C57BL/6J -hiiriä (6 viikon ikäisiä). Hiirille indusoidaan maksasairautta ruokkimalla jyrsijäruokavaliolla, jossa on 58 Kcal% rasvaa ja sakkaroosia (D12331 - Research diets) 20-32 viikon ajan, ja hiiret, jotka saavat standardia hiiriruokaa, sisällytetään kontrolliryhmään. 6 viikon ikäisiä hiiriä ruokitaan 50% lisäyksellä korkean rasvapitoista ruokavaliota standardilla hiiriruokavaliolla sopeutumisjaksona kahden viikon ajan. Tämän jälkeen annetaan täysin korkean rasvapitoista ruokavaliota.

Heijastamaan sairauden tilaa hoidon alkaessa, eläimet uhrataan molemmista ryhmistä. Maksa- ja munuaispatologia suoritetaan annoksen alkaessa (perusryhmä), muut loppupisteet ja biokemialliset parametrit analysoidaan myös tässä vaiheessa.

Suun kautta annettava eläinvastaava annos lasketaan käyttäen tunnettua ihmisen semaglutiidiannosta. Suun kautta annettavat semaglutiiditabletit murskataan jauheeksi ja uudelleensuspendoidaan tislatussa vedessä suun kautta annettavaa ruiskutusta varten. Semaglutiidia tai ajoneuvoa (tislattu vesi / normaali suolaliuos) annetaan suun kautta päivittäin 8-12 viikon ajan, kun taas kehon painoa, ruoan ja veden kulutusta seurataan päivittäin. Viikoittain insuliinitoleranssitesti ja glukoositoleranssitesti suoritetaan 20. viikon alusta alkaen analysoidakseen insuliiniresistenssiä ja hyperglykemiaa hiirimallissa.

Tutkimuksen päättyessä verinäyte kerätään retro-orbitaalisesti analysoitavaksi maksaentsyymeistä, plasmalipideistä (ALT, AST, TG ja TC), seerumin ureasta, kreatiniinista ja veren ureatyppipitoisuudesta. Virtsa kerätään albuminin ja kreatiniinin mittaamiseen käyttäen kaupallisesti saatavilla olevia ELISA-sarjoja. Kerätyt plasmanäytteet käytetään adiponektiinin, leptiinin, resistiinin ja greliinin tasojen mittaamiseen käyttäen kaupallisesti saatavilla olevia ELISA-sarjoja. Eläimet eutanisoidaan ketamiini- ja ksylatsiiniseoksella, ja maksa- ja munuaiskudokset kerätään, punnitaan ja alistetaan patologialle, geeniekspressiolle ja muille biokemiallisille parametreille jatkotutkimusta ja johtopäätöksiä varten.

Nämä odotetut tuotokset pyrkivät osoittamaan semaglutiidin tehokkuuden hidastaa CKD:n ja NAFLD:n etenemistä, validoituna sekä kliinisten että prekliinisten tutkimusten kautta, tukien siten sen mahdollista käyttöä terapeuttisena vaihtoehtona näissä tiloissa.