Patogénesis de la Enfermedad Renal Crónica Asociada con la Enfermedad del Hígado Graso Asociada a Disfunción Metabólica (MAFLD) y Respuesta al Tratamiento con Semaglutida Oral.

La EHNA y el síndrome metabólico han surgido como importantes problemas de salud a nivel mundial, con implicaciones sustanciales para la salud renal. La interacción entre la EHNA, el síndrome metabólico y la ERC requiere una comprensión integral de los mecanismos subyacentes y las vías patogénicas compartidas. Sus factores de riesgo, mecanismos moleculares y predisposición genética compartidos representan la base de esta relación.

En consecuencia, se espera que los enfoques de tratamiento con eficacia combinada en la EHNA y la insuficiencia renal crónica tengan un impacto positivo en la historia natural de esta interacción deletérea.

Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP1-RAs) son nuevos agentes antidiabéticos potentes con eficacia probada en la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores. Además de su acción reductora de glucosa, sus efectos hepáticos beneficiosos pueden estar relacionados con la influencia en la vía AMPK/mTOR. La semaglutida se asoció con disminuciones significativas en el peso corporal, la alanina aminotransferasa, la esteatosis hepática y la rigidez. Los GLP1-RAs también pueden mejorar las características histológicas de la EHNA, como la deposición de grasa hepática, la esteatohepatitis y la fibrosis. Los GLP1-RAs han mostrado beneficios en la prevención del desarrollo o la detención de la progresión de la ERC. La promoción de acciones antioxidantes y antiinflamatorias también puede estar entre los factores determinantes en este efecto renoprotector, junto con la pérdida de peso, la reducción de la presión arterial y la glucosa.

Objetivo principal: medir la progresión de la ERC y la EHNA en el grupo tratado con semaglutida versus el grupo no tratado.

Objetivos secundarios: 1. Realizar estudios en modelos animales para confirmar el objetivo principal mediante la realización de histología hepática y renal.

Población de estudio: Se incluirán en el estudio todos los pacientes diagnosticados con EHNA con o sin DM tipo 2 con ERC (TFG < 60 ml/min y albuminuria > 330 mg/mmol).

PLAN DE ESTUDIO Tipo de estudio: ensayo controlado aleatorizado (ECA). Período de estudio: 3 años. Intervención: adición de semaglutida oral una vez al día (desde 3 mg hasta 14 mg). Comenzaremos con 3 mg una vez al día y aumentaremos hasta 14 mg una vez al día. Brazo de control: pacientes que reciben la atención estándar.

Análisis estadístico: Los valores categóricos se informaron como números, frecuencias y porcentajes. Los datos continuos se informaron como mediana y rango intercuartílico (RIC) o media con desviación estándar. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado/chi-cuadrado con corrección de Yates/prueba de Fisher para comparar valores categóricos según el tamaño de la muestra. Para comparar datos continuos, se utilizó la prueba t no pareada o la prueba de Mann-Whitney según correspondiera. Se utilizó un valor de p inferior a 0,05 como valor de significación estadística para este estudio. Se realizarán análisis por intención de tratar y por protocolo, y se informará cualquier evento adverso.

MODELO ANIMAL Se seleccionaron ratones macho C57BL/6J (6 semanas de edad) para el estudio. Se inducirá enfermedad hepática en los ratones alimentándolos con una dieta para roedores con 58% de calorías de grasa y sacarosa (D12331 - Research Diets) durante 20-32 semanas, y se incluirán ratones con una dieta estándar como controles. Los ratones de 6 semanas de edad serán alimentados con un 50% de suplementación de una dieta alta en grasas junto con la dieta estándar durante un período de dos semanas para aclimatación. Posteriormente, se administrará una dieta completamente alta en grasas.

Para reflejar el estado de la enfermedad al inicio del tratamiento, se sacrificarán animales de ambos grupos. Se realizará histología de hígado y riñón al inicio de la dosis (grupo basal), y también se analizarán otros puntos finales y parámetros bioquímicos en este momento.

La dosis equivalente oral para animales se calculará utilizando la dosis humana conocida de semaglutida. Las píldoras de semaglutida oral se triturarán hasta convertirlas en polvo y se resuspenderán en agua destilada para su administración por sonda oral. Se administrará semaglutida o vehículo (agua destilada/solución salina normal) por vía oral diariamente durante 8-12 semanas, mientras se controlará diariamente el peso corporal, el consumo de alimento y agua. Se realizarán pruebas de tolerancia a la insulina y tolerancia a la glucosa semanalmente a partir de la semana 20 para analizar la resistencia a la insulina y la hiperglucemia en el modelo de ratón.

Al finalizar el estudio, se recolectarán muestras de sangre por vía retro-orbital para el análisis de enzimas hepáticas, lípidos plasmáticos (ALT, AST, TG y TC), urea sérica, creatinina y nitrógeno ureico en sangre. Se recolectará orina para medir albúmina y creatinina utilizando kits ELISA disponibles comercialmente. Las muestras de plasma recolectadas se utilizarán para medir los niveles de adiponectina, leptina, resistina y grelina utilizando kits ELISA disponibles comercialmente. Los animales serán sacrificados utilizando un cóctel de ketamina y xilazina, y se recolectarán tejidos hepáticos y renales, se pesarán y se someterán a histología, expresión génica y otros parámetros bioquímicos para su posterior estudio e inferencia.

Estos resultados esperados tienen como objetivo demostrar la eficacia de la semaglutida para retardar la progresión de la ERC y la EHNA, validada tanto en estudios clínicos como preclínicos, respaldando así su uso potencial como opción terapéutica para estas condiciones.