Pathogenese der chronischen Nierenerkrankung im Zusammenhang mit der stoffwechselassoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) und Ansprechen auf die Behandlung mit oralem Semaglutid.

NAFLD und metabolisches Syndrom haben sich weltweit zu bedeutenden Gesundheitsproblemen entwickelt, mit erheblichen Auswirkungen auf die Nierengesundheit. Das Zusammenspiel zwischen NAFLD, metabolischem Syndrom und CKD erfordert ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen und gemeinsamen pathogenen Wege. Ihre gemeinsamen Risikofaktoren, molekularen Mechanismen und genetische Veranlagung bilden die Grundlage für diese Beziehung.

Dementsprechend wird erwartet, dass Behandlungsansätze mit kombinierter Wirksamkeit bei NAFLD und chronischer Nierenfunktionsstörung den natürlichen Verlauf dieser schädlichen Wechselwirkung positiv beeinflussen.

GLP1-Rezeptor-Agonisten GLP1-Rezeptor-Agonisten (GLP1-RAs) sind neuartige, wirksame Antidiabetika mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Reduzierung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse. Neben ihrer blutzuckersenkenden Wirkung können ihre vorteilhaften hepatischen Effekte mit dem Einfluss auf den AMPK/mTOR-Signalweg zusammenhängen. Semaglutid war mit signifikanten Abnahmen von Körpergewicht, Alanin-Aminotransferase, Leberverfettung und -steifheit assoziiert. GLP1-RAs können auch histologische Merkmale bei NAFLD verbessern, wie Leberfettablagerung, Steatohepatitis und Fibrose. GLP1-RAs haben Vorteile bei der Verhinderung der Entwicklung oder dem Stoppen des Fortschreitens von CKD gezeigt. Es fördert auch antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen, die zusammen mit Gewichtsverlust, Blutdruck- und Glukosesenkung zu den bestimmenden Faktoren in diesem renoprotektiven Effekt gehören können.

Primäres Ziel - Messung des Fortschreitens von CKD und NAFLD in der mit Semaglutid behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten Gruppe.

Sekundäre Ziele - 1. Durchführung von Tiermodellstudien zur Bestätigung des primären Ziels durch Leber- und Nierenhistologie.

Studienpopulation - Alle Patienten mit diagnostizierter NAFLD mit oder ohne Typ-2-Diabetes mit CKD (GFR<60 ML/MIN UND ALBUMINURIE (>330 MG/MMOL)) werden in die Studie eingeschlossen.

STUDIENPLAN Art der Studie - Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) Studienzeitraum - 3 Jahre Intervention - Hinzufügung von oralem Semaglutid einmal täglich (beginnend bei 3 mg bis 14 mg). Wir beginnen mit 3 mg einmal täglich und gehen bis zu 14 mg einmal täglich. Kontrollarm - Patienten, die Standardversorgung erhalten.

Statistische Analyse: Kategorische Werte wurden als Zahlen, Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben. Kontinuierliche Daten wurden als Median und Interquartilsbereich (IQR) oder Mittelwert mit Standardabweichung berichtet. Chi-Quadrat/Chi-Quadrat mit Yates-Korrektur/Fisher-Test wurde für den Vergleich kategorischer Werte in Abhängigkeit von der Stichprobengröße verwendet. Für den Vergleich kontinuierlicher Daten wurden ungepaarter t-Test oder Mann-Whitney-Test je nach Angemessenheit verwendet. Ein p-Wert unter 0,05 wurde als Wert statistischer Signifikanz für diese Studie festgelegt. Intention-to-treat- und Per-Protocol-Analyse werden durchgeführt, und unerwünschte Ereignisse werden gemeldet.

TIERMODELL Männliche C57BL/6J-Mäuse (6 Wochen alt) wurden für die Studie ausgewählt. Mäuse werden durch Fütterung einer Nagetierdiät mit 58 Kcal% Fett und Saccharose (D12331 - Research Diets) über 20-32 Wochen zu Lebererkrankungen induziert, und Mäuse mit Standardfutter werden als Kontrollen eingeschlossen. 6 Wochen alte Mäuse werden zur Akklimatisierung über einen Zeitraum von zwei Wochen mit 50% Ergänzung einer Hochfettdiät mit Standardfutter gefüttert. Danach wird eine vollständige Hochfettdiät verabreicht.

Um den Krankheitszustand zu Behandlungsbeginn widerzuspiegeln, werden Tiere aus beiden Gruppen geopfert. Histologie für Leber und Niere wird zu Behandlungsbeginn (Baseline-Gruppe) durchgeführt, andere Endpunkte und biochemische Parameter werden ebenfalls zu diesem Zeitpunkt analysiert.

Die orale tieräquivalente Dosis wird unter Verwendung der bekannten menschlichen Dosis von Semaglutid berechnet. Orale Semaglutid-Tabletten werden zu Pulver zerkleinert und in destilliertem Wasser für die orale Gabe resuspendiert. Semaglutid oder Vehikel (destilliertes Wasser/normale Kochsalzlösung) wird täglich oral über 8-12 Wochen verabreicht, während Körpergewicht, Nahrungs- und Wasserverbrauch täglich überwacht werden. Wöchentliche Insulintoleranztests und Glukosetoleranztests werden ab Beginn der 20. Woche durchgeführt, um Insulinresistenz und Hyperglykämie im Mausmodell zu analysieren.

Bei Studienende wird über retro-orbitale Blutentnahme Blut für die Analyse von Leberenzymen, Plasmalipiden (ALT, AST, TG und TC), Serumharnstoff, Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff gesammelt. Urin wird gesammelt, um Albumin und Kreatinin mit kommerziell erhältlichen ELISA-Kits zu messen. Gesammelte Plasmaproben werden verwendet, um die Spiegel von Adiponektin, Leptin, Resistin und Ghrelin mit kommerziell erhältlichen ELISA-Kits zu messen. Tiere werden mit einem Ketamin- und Xylazin-Cocktail euthanasiert, und Leber- und Nierengewebe werden gesammelt, gewogen und für Histologie, Genexpression und andere biochemische Parameter für weitere Studien und Schlussfolgerungen verwendet.

Diese erwarteten Ergebnisse zielen darauf ab, die Wirksamkeit von Semaglutid bei der Verlangsamung des Fortschreitens von CKD und NAFLD zu demonstrieren, validiert durch klinische und präklinische Studien, wodurch seine potenzielle Anwendung als therapeutische Option für diese Erkrankungen unterstützt wird.