リツキシマブ耐性のオミクス (CONFUCIUS)

一次性膜性腎症（MN）は、成人におけるネフローゼ症候群（NS）の主要な原因の一つである。 MNは自己免疫疾患であり、自己抗体（abs）がポドサイト-糸球体基底膜界面の抗原を標的とし、腎臓の濾過バリアを変化させ、しばしば完全なネフローゼ症候群（NS）や慢性腎不全を引き起こす。 大量の蛋白尿、低アルブミン血症、全身性浮腫を特徴とするNSは、生活の質を著しく損ない、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性がある。 ポドサイト自己抗原に対する病原性抗体（Abs）の発見 – 一次性MNの70％で見られるホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）、および最近ではトロンボスポンジンタイプ-1ドメイン含有7A（THSD7A）– は、標的型抗B細胞療法の使用を支持している。 抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ（RTX）は、広範な免疫抑制を引き起こすグルココルチコイド、アルキル化剤、またはカルシニューリン阻害剤と比較して安全性が高いため、MN4の第一選択療法としてますます使用されている。 RTXは循環B細胞の著しい枯渇を誘導し、これは数ヶ月間持続し、しばしば抗体力価の低下とNSの寛解が続く。 しかし、RTXは最大40％の症例で無効であり、初期奏効者の約3分の1が再発し、RTX依存症や、関連する合併症を伴う長期のネフローゼ範囲蛋白尿につながる可能性がある。 RTXは通常、末梢血B細胞の完全な枯渇を達成するが、患者の反応が異なる理由は不明なままである。 提案されている抵抗性メカニズムには、抗CD20抗体-抗原複合体の内在化、抗RTX抗体の産生、リンパ組織における自己反応性B細胞クローンの不完全な排除、およびCD20陰性形質細胞を標的としないことなどがある。 これらのメカニズムのいずれも、RTX感受性患者とRTX耐性患者を区別するために事前に想定することはできない。 したがって、MN患者のほぼ半数は、臨床的効果がほとんどまたは全くなく、末期腎臓病（ESKD）への進行リスクが高い状態で、潜在的なB細胞枯渇関連合併症にさらされている。 RTX耐性患者は、オビヌツズマブなどの次世代抗CD20モノクローナル抗体の恩恵を受ける可能性がある。オビヌツズマブはRTXよりも長く深いB細胞枯渇を誘導し、リンパ組織のB細胞を枯渇させる。 予備研究では、いくつかのRTX耐性MN患者に有効であった。 CONFUCIUSプロジェクトは、抗CD20治療への反応を予測できる薬剤ゲノミクスとその他のオミックスマーカーを統合することにより、現在の試行錯誤戦略を超えて精密医療の枠組みへ移行することを目指している。これにより、適切な患者に適切な時期に適切な治療が行われることを保証する。 その結果、RTXまたはオビヌツズマブは、適切な反応プロファイルを示す患者に安全に投与され、潜在的な抗CD20抗体耐性患者への不必要な治療を回避する。 この抗CD20抗体耐性プロファイルを持つ被験者は、薬剤ゲノミクス分析を通じて特定される可能性のある代替戦略の恩恵を受ける可能性がある。 抗CD20耐性患者に対する潜在的な戦略には、CD20陰性B細胞、共刺激経路、または補体系の構成要素を標的とすることが含まれ、CD20陽性B細胞枯渇剤に反応しない患者に新たな道を提供する。 これらの特定の患者サブグループに対する有利な費用対効果プロファイルは、これらの代替案の追加コストを相殺する可能性がある。

個別化医療の側面 病態生理学および臨床症状の著しい変動性のため、MNの治療は依然として困難である。 MN患者は通常、3〜6ヶ月間最適な支持療法を受け、その間に約3分の1が自然寛解を経験する。 持続性蛋白尿があり、進行性腎障害のリスクがある患者には、RTXを含む免疫抑制療法が推奨される。 しかし、最大30〜40％の患者が治療に抵抗性を示し、持続性NSおよび末期腎臓病（ESKD）への進行の高いリスクにさらされる。 これらの患者にとって、代替治療戦略は、長期にわたる無効な治療および治療および疾患関連の重大な不可逆的合併症の後に、しばしば遅すぎる時期に導入される。 このプロジェクトは、よく特徴付けられたMN患者の既存のバイオバンク生物学的サンプルに対する最先端の方法論を活用することにより、RTX耐性に関連する遺伝子変異、プロテオミクスおよびメタボロミクスバイオマーカー、および特定のB細胞または他の免疫細胞シグネチャーを特定することを目指している。 RTXおよびオビヌツズマブの両方に耐性のある患者に対しては、抗CD20耐性のマーカーを特定し、代替治療戦略の開発を導く潜在的な分子標的を発見するために、包括的な再分析が実施される。 このアプローチは、治療意思決定のための標準化された、堅牢で、特定のアルゴリズムの開発を促進する。 このプロジェクトの結果は、現在の試行錯誤戦略を超えて精密医療の枠組みへ移行し、適切な患者に適切な時期に適切な治療が提供されることを保証する。

知識のギャップおよび未解決の医療および患者のニーズ RTXは、抗PLA2R抗体の不十分または一時的な枯渇が原因である可能性が高いMN患者の相当なサブセットで無効である。 RTX治療が最大40％の患者で失敗するため、腎臓専門医は、患者をB細胞枯渇の潜在的なリスクにさらすか、ESKDへの進行リスクの高い保存的治療を提供するかのジレンマに直面する。 この問題は些細なことではない。なぜなら、NSは生命を脅かす可能性のある合併症と関連しており、患者の生活の質を著しく低下させるからである。 RTXまたは新規抗CD20抗体オビヌツズマブへの反応を予測するマーカーの同定は、最良の抗CD20アプローチの選択を導き、CD20陽性B細胞枯渇に反応しない可能性が高い患者を区別する。 これにより、B細胞関連免疫抑制のリスクへの不必要な曝露を回避し、抗CD20抗体耐性患者に疾患進行を制限する可能性のある代替選択肢を提供する可能性がある。

このプロジェクトの一般的な目的は、薬剤ゲノミクスとその他のオミックス技術を統合することにより、MNにおけるRTXへの反応／耐性の特定の薬剤ゲノミクス／マルチオミックスマーカーを特定し、新興抗CD20抗体がRTX耐性シグネチャーを持つ患者にとって貴重な選択肢となるかどうかを評価することである。

オビヌツズマブに耐性のある患者に対しては、研究は抗CD20抗体耐性の代替メカニズムを調査し、潜在的な治療標的を探索する。 結果は、無効な治療の使用を防止し、医療資源を最適化することにより、個別化された抗B細胞または代替治療戦略を調整し、個別化医療を推進し、薬剤関連副作用を最小限に抑えるのに役立つ。