Omica della resistenza al Rituximab (CONFUCIUS)

La Nefropatia Membranosa Primaria (MN) rimane una delle principali cause di sindrome nefrosica (NS) negli adulti. La MN è un disturbo autoimmune in cui autoanticorpi (abs) prendono di mira antigeni all'interfaccia podocita-membrana basale glomerulare, alterando la barriera di filtrazione renale, portando frequentemente a una sindrome nefrosica (NS) conclamata e insufficienza renale cronica. La NS, caratterizzata da proteinuria massiva, ipoalbuminemia ed edema generalizzato, compromette gravemente la qualità della vita e può causare complicazioni potenzialmente letali. La scoperta di anticorpi patogeni (Abs) contro autoantigeni dei podociti - incluso il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R) nel 70% delle MN primarie, e più recentemente la trombospondina di tipo-1 contenente il dominio 7A (THSD7A) - ha supportato l'uso di terapie anti-B cellule mirate. L'anticorpo monoclonale anti-CD20 Rituximab (RTX) è sempre più utilizzato come terapia di prima linea per la MN4, grazie al suo profilo di sicurezza migliore rispetto ai glucocorticoidi, agli agenti alchilanti o agli inibitori della calcineurina, che causano un'immunosoppressione ampia. Il RTX induce una profonda deplezione delle cellule B circolanti, che persiste per diversi mesi ed è spesso seguita da una riduzione del titolo di Ab e dalla remissione della NS. Tuttavia, il RTX è inefficace in fino al 40% dei casi, e circa un terzo dei pazienti che inizialmente rispondono vanno incontro a recidiva8, potenzialmente portando a dipendenza da RTX e proteinuria prolungata in range nefrosico con relative complicanze. Sebbene il RTX tipicamente raggiunga una deplezione completa delle cellule B nel sangue periferico, le ragioni delle risposte variabili dei pazienti rimangono poco chiare. I meccanismi di resistenza proposti includono l'internalizzazione del complesso anticorpo anti-CD20-antigene, la produzione di anticorpi anti-RTX, l'eliminazione incompleta del clone di cellule B autoreattive negli organi linfoidi e il mancato bersaglio delle cellule plasmatiche CD20-negative8. Nessuno di questi meccanismi può essere previsto a priori per distinguere tra pazienti sensibili e resistenti al RTX. Pertanto, quasi la metà dei pazienti con MN è esposta a potenziali complicazioni legate alla deplezione delle cellule B con beneficio clinico trascurabile o nullo e alto rischio di progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD). I pazienti resistenti al RTX potrebbero beneficiare di anticorpi monoclonali anti-CD20 di nuova generazione come l'obinutuzumab, che induce una deplezione delle cellule B più lunga e profonda rispetto al RTX e depleta le cellule B nei tessuti linfoidi. In studi preliminari è risultato efficace in diversi pazienti con MN resistenti al RTX9. Il progetto CONFUCIUS mira a superare le attuali strategie di tentativi ed errori verso un quadro di medicina di precisione, integrando la farmacogenomica con altri marcatori -omici che possano predire la risposta ai trattamenti anti-CD20, assicurando che la terapia giusta sia somministrata al paziente giusto al momento giusto. Di conseguenza, RTX o obinutuzumab saranno somministrati in sicurezza a pazienti che mostrano un profilo di risposta adeguato, evitando trattamenti non necessari in pazienti potenzialmente resistenti agli anticorpi anti-CD20. I soggetti con questo profilo di resistenza all'anticorpo anti-CD20 potrebbero beneficiare di strategie alternative che potrebbero essere identificate attraverso analisi farmacogenomiche. Strategie potenziali per i pazienti resistenti agli anti-CD20 potrebbero includere il targeting di cellule B CD20-negative, vie di co-stimolazione, o componenti del sistema del complemento, offrendo nuove opportunità per pazienti non responsivi agli agenti che depletano le cellule B CD20+. Il favorevole profilo di costo-efficacia per questi specifici sottogruppi di pazienti potrebbe compensare il costo aggiuntivo di queste alternative.

DIMENSIONE DELLA MEDICINA PERSONALIZZATA A causa della significativa variabilità nella fisiopatologia e nella presentazione clinica, il trattamento della MN rimane impegnativo. I pazienti con MN di solito ricevono cure di supporto ottimali per 3-6 mesi, durante i quali circa un terzo di loro sperimenta remissione spontanea. Per quelli con proteinuria persistente e a rischio di danno renale progressivo, è raccomandata la terapia immunosoppressiva, incluso il RTX. Tuttavia, fino al 30-40% dei pazienti è refrattario al trattamento, esponendoli ad alto rischio di NS persistente e progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD). Per questi pazienti, strategie terapeutiche alternative sono spesso introdotte troppo tardi, dopo un trattamento prolungato inefficace e significative complicanze irreversibili legate al trattamento e alla malattia. Sfruttando metodologie all'avanguardia su campioni biologici esistenti biobancati da pazienti con MN ben caratterizzati, questo progetto mira a identificare varianti geniche, biomarcatori proteomici e metabolomici, e firme specifiche di cellule B o altre cellule immunitarie associate alla resistenza al RTX. Per i pazienti resistenti sia a RTX che a obinutuzumab, sarà condotta una rianalisi completa per identificare marcatori di resistenza anti-CD20 e scoprire potenziali bersagli molecolari per guidare lo sviluppo di strategie terapeutiche alternative. Questo approccio faciliterà lo sviluppo di un algoritmo standardizzato, robusto e specifico per la decisione terapeutica. I risultati di questo progetto andranno oltre le attuali strategie di tentativi ed errori verso un quadro di medicina di precisione, assicurando che la terapia giusta sia somministrata al paziente giusto al momento giusto.

LACUNA CONOSCITIVA E BISOGNO MEDICO E DEL PAZIENTE NON SODDISFATTO Il RTX è inefficace in una sostanziale sottopopolazione di pazienti con MN probabilmente a causa di una deplezione insufficiente o transitoria degli anti-PLA2R abs. Poiché il trattamento con RTX fallisce in fino al 40% dei pazienti, i nefrologi affrontano il dilemma di esporre i pazienti ai potenziali rischi della deplezione delle cellule B o fornire un trattamento conservativo con alto rischio di progressione verso ESKD. Questo problema non è banale, perché la NS è associata a complicazioni potenzialmente letali e riduce sostanzialmente la qualità della vita del paziente. L'identificazione di marcatori che predicono la risposta al RTX o al nuovo anticorpo anti-CD20 obinutuzumab può guidare la scelta del miglior approccio anti-CD20, e distinguerà i pazienti che probabilmente non risponderanno alla deplezione delle cellule B CD20+. Ciò eviterà un'esposizione non necessaria al rischio di immunosoppressione correlata alle cellule B e potenzialmente offrirà ai pazienti resistenti agli anticorpi anti-CD20 opzioni alternative con il potenziale di limitare la progressione della malattia.

L'obiettivo generale di questo progetto è identificare specifici marcatori farmacogenomici/multi-omici di risposta/resistenza al RTX nella MN integrando la farmacogenomica con altre tecnologie -omiche, e valutare se gli anticorpi anti-CD20 emergenti rappresentano un'opzione valida per pazienti con firma di resistenza al RTX.

Per i pazienti resistenti all'obinutuzumab, lo studio indagherà meccanismi alternativi di resistenza agli anticorpi anti-CD20 e cercherà potenziali bersagli terapeutici. I risultati saranno strumentali per personalizzare strategie terapeutiche anti-cellule B individualizzate o alternative, avanzando la medicina personalizzata e minimizzando gli effetti collaterali legati ai farmaci, prevenendo l'uso di trattamenti inefficaci e ottimizzando le risorse sanitarie.